Utvidet terapi hos hepatitt C genotype 3-infiserte pasienter (EXACT-R(3))

Denne studien planlegger å ta opp spørsmålet om hvorvidt økt behandlingsvarighet fra 24 uker til 48 uker med PegIFNα2b 1,5 mg/kg/uke og bruk av vektbasert ribavirin (15 mg/kg) kan redusere tilbakefallsraten og dermed øke SVR-frekvensen hos pasienter infisert med genotype 3 som ikke klarer å oppnå en RVR, men oppnår en fullstendig cEVR definert som upåviselig HCV RNA (dvs. <50 eller <15 IE/ml etter 12 uker). Denne studien er nødvendig fordi selv om de fleste pasienter med genotype 3 til slutt blir HCV-RNA som ikke kan påvises under behandling, er tilbakefall etter seponering av behandlingen fortsatt en hovedårsak til at SVR ikke oppnås. Dette er en svært viktig sak gitt at til dags dato ser ingen av de nye småmolekylære legemidlene ut til å være effektive mot genotype 3, noe som betyr at pasienter med genotype 3-infeksjon for tiden ikke har andre alternativer. Tilbakefall er spesielt vanlig hos pasienter med avansert leversykdom, men det har vist seg at dersom SVR kan oppnås hos pasienter med avansert sykdom, reduseres risikoen for leversvikt betydelig, og det kan også være risiko for hepatocellulært karsinom (HCC). Som en konsekvens reduseres behovet for levertransplantasjon og overlevelsen forbedres. Det er derfor avgjørende å identifisere strategier for å redusere tilbakefall og forbedre forekomsten av SVR.

Enkelte individer har større risiko for infeksjon med genotype 3. I den vestlige verden er de viktigste risikogruppene nåværende eller tidligere narkotikabrukere (IDU) og innvandrere oppvokst i Sør-Asia (India og Pakistan) hvor infeksjon sannsynligvis oppstår tidlig i barndommen på grunn av eksponering for forurensede instrumenter, nåler, etc.

En annen potensiell fordel ved å oppnå SVR er reduksjon i frekvensen av diabetes. Diabetes har vist seg å være mer vanlig hos de som er infisert med hepatitt C enn i den generelle befolkningen - denne observasjonen ble gjort ved å undersøke den NHANES-populasjonsbaserte databasen. Forspillet til utviklingen av type 2 diabetes er insulinresistens. Insulinresistens (IR) er tilstede hos omtrent en tredjedel av pasienter som er kronisk infisert med HCV - hyppigheten er høyest hos de med skrumplever og hos de som er overvektige eller overvektige. Tidlige data indikerer at selv om tilstedeværelsen av insulinresistens svekker interferonrespons hvis SVR kan oppnås, tapes insulinresistens. Studier av IR hos individer infisert med genotype 3 HCV mangler. Uavhengig av HCV-infeksjon er det å være født i Sør-Asia en risikofaktor for type 2 diabetes.

Spørsmålet om insulinresistens og effektiviteten av antiviral terapi ved kronisk hepatitt C har blitt behandlet utelukkende hos kaukasiere infisert med genotype 1. Nyere data fra Japan indikerer at hos pasienter med diabetes og hepatitt C kan vellykket utryddelse av HCV RNA samtidig forhindre påfølgende diabetes og antagelig de systemiske komplikasjonene av denne sykdommen.

Det er lite data om frekvensen av RVR i den sørasiatiske befolkningen ettersom få terapeutiske studier på pasienter med genotype 3-infeksjoner er rapportert fra Pakistan og India. Estimater kan kun hentes fra studier utført på kaukasiere fra Nord-Europa og Nord-Amerika. I studien av Shiffman var frekvensen av RVR hos de med genotype 3-infeksjon 62 %, og foreløpig rapport fra forsøket med Albuferon hos de med genotype 2 og 3 indikerer at RVR-ratene varierte fra 44–60 % hos asiater – dette tallet inkluderte alle asiater .

Det er flere grunner til å spesifikt adressere måter å forbedre resultatet av antiviral terapi hos pasienter infisert med genotype 3 CHC. For det første rapporterer praktisk talt alle behandlingsstudier om en kombinert rate av SVR oppnådd i genotype 2 og 3, selv om beviset har antydet at responsen på terapi er forskjellig mellom disse to genotypene. Innenfor populasjoner av pasienter med genotype 3-infeksjon kan det også være forskjeller. Sørasiater er hovedsakelig infisert med genotype 3a, mens injeksjonsbrukere vanligvis har genotype 3b-infeksjon. Det er ingen formelle studier publisert i den engelske litteraturen om antiviral terapi i sør-asiater eller som sammenligner undertyper av genotype 3.

Hos pasienter infisert med genotype 1 er langsom respons på antiviral terapi, dvs. mangel på RVR, assosiert med en signifikant høyere grad av tilbakefall hos de som fortsetter å oppnå upåviselig HCV RNA etter 12 uker i stedet for etter 4 uker etter behandling. Å forlenge behandlingen med ytterligere seks måneder reduserer denne tilbakefallsraten betraktelig. Ved å utvide behandlingen hos pasienter infisert med genotype 3 som tidligere hadde fått tilbakefall etter bare 14 ukers behandling til 24 uker reduserte tilbakefallsraten. Dermed forventes det at ved å utvide behandlingen fra 24 til 48 uker hos de som ikke oppnår RVR (dvs. sakte respondere), men som oppnår en fullstendig EVR håper vi å forhindre tilbakefall uten behandling. En potensiell ekstra fordel ved å oppnå SVR i denne pasientpopulasjonen, hvorav mange allerede har høy risiko for T2DM, er at det kan redusere den viralt medierte komponenten av IR.