Terapia estesa nei pazienti con infezione da genotipo 3 dell'epatite C (EXACT-R(3))

Questo studio intende affrontare la questione se l'aumento della durata della terapia da 24 settimane a 48 settimane con PegIFNα2b 1,5 mg/kg/settimana e l'utilizzo di ribavirina in base al peso (15 mg/kg) possa ridurre i tassi di recidiva e quindi aumentare i tassi di SVR nei pazienti infettati con genotipo 3 che non riescono a raggiungere una RVR ma raggiungono un cEVR completo definito come HCV RNA non rilevabile (es. <50 o <15 UI/ml entro 12 settimane). Questo studio è necessario perché sebbene la maggior parte dei pazienti con genotipo 3 alla fine diventi HCV RNA non rilevabile durante il trattamento, la recidiva dopo l'interruzione della terapia rimane una delle principali cause di fallimento nel raggiungimento della SVR. Questa è una questione molto importante dato che ad oggi nessuno dei nuovi farmaci a piccole molecole sembra efficace contro il genotipo 3, il che significa che al momento i pazienti con infezione da genotipo 3 non hanno altre opzioni. La recidiva è particolarmente comune nei pazienti con malattia epatica avanzata, ma è stato dimostrato che se la SVR può essere raggiunta in pazienti con malattia avanzata, il rischio di insufficienza epatica è significativamente ridotto, così come il rischio di carcinoma epatocellulare (HCC). Di conseguenza, la necessità di trapianto di fegato diminuisce e la sopravvivenza migliora. L'identificazione di strategie per ridurre le ricadute e migliorare i tassi di SVR è quindi fondamentale.

Alcuni individui sono a maggior rischio di infezione da genotipo 3. Nel mondo occidentale, i principali gruppi a rischio sono gli attuali o ex tossicodipendenti (IDU) e gli immigrati cresciuti nell'Asia meridionale (India e Pakistan), dove l'infezione si verifica probabilmente nella prima infanzia a causa dell'esposizione a strumenti contaminati, aghi, ecc.

Un secondo potenziale vantaggio del raggiungimento della SVR è la riduzione del tasso di diabete. È stato dimostrato che il diabete è più comune nelle persone infette da epatite C che nella popolazione generale - questa osservazione è stata fatta esaminando il database basato sulla popolazione NHANES. Il preludio allo sviluppo del diabete di tipo 2 è l'insulino-resistenza. La resistenza all'insulina (IR) è presente in circa un terzo dei pazienti con infezione cronica da HCV - il tasso è più alto in quelli con cirrosi e in quelli che sono in sovrappeso o obesi. I primi dati indicano che, sebbene la presenza di insulino-resistenza comprometta la risposta all'interferone se è possibile ottenere SVR, l'insulino-resistenza viene persa. Mancano studi sull'IR in individui infetti da HCV di genotipo 3. Indipendentemente dall'infezione da HCV, la nascita dell'Asia meridionale è un fattore di rischio per il diabete di tipo 2.

La questione dell'insulino-resistenza e dell'efficacia della terapia antivirale nell'epatite cronica C è stata affrontata esclusivamente nei caucasici con infezione da genotipo 1. Dati recenti dal Giappone indicano che nei pazienti con diabete ed epatite C l'eradicazione riuscita dell'RNA dell'HCV può simultaneamente prevenire il successivo diabete e presumibilmente le complicanze sistemiche di questa malattia.

Ci sono pochi dati sul tasso di RVR nella popolazione dell'Asia meridionale poiché sono stati riportati pochi studi terapeutici in pazienti con infezioni da genotipo 3 dal Pakistan e dall'India. Le stime possono essere ottenute solo da studi eseguiti su caucasici del Nord Europa e del Nord America. Nello studio di Shiffman il tasso di RVR in quelli con infezione da genotipo 3 era del 62% e il rapporto preliminare dello studio di Albuferon in quelli con genotipo 2 e 3 indica che i tassi di RVR variavano dal 44 al 60% negli asiatici - questa cifra includeva tutti gli asiatici .

Esistono diversi motivi per affrontare in modo specifico i modi per migliorare l'esito della terapia antivirale nei pazienti con infezione da CHC di genotipo 3. In primo luogo, praticamente tutti gli studi sul trattamento riportano un tasso combinato di SVR raggiunto nei genotipi 2 e 3, anche se l'evidenza ha suggerito che la risposta alla terapia è diversa tra questi due genotipi. Anche all'interno delle popolazioni di pazienti con infezione da genotipo 3 possono esserci differenze. Gli asiatici del sud sono prevalentemente infettati dal genotipo 3a, mentre i consumatori di droghe iniettabili hanno tipicamente l'infezione da genotipo 3b. Non ci sono studi formali pubblicati nella letteratura inglese sulla terapia antivirale negli asiatici del sud o sul confronto dei sottotipi del genotipo 3.

Nei pazienti con infezione da genotipo 1 una risposta lenta alla terapia antivirale, ovvero la mancanza di RVR, è associata a un tasso di recidiva significativamente più elevato in coloro che continuano a raggiungere l'HCV RNA non rilevabile a 12 settimane piuttosto che a 4 settimane dall'inizio del trattamento. L'estensione del trattamento per altri sei mesi riduce notevolmente questo tasso di recidiva. Estendendo il trattamento nei pazienti con infezione da genotipo 3 che avevano precedentemente avuto una ricaduta dopo solo 14 settimane di terapia a 24 settimane, si sono ridotti i tassi di recidiva. Pertanto, si prevede che estendendo il trattamento da 24 a 48 settimane in coloro che non riescono a raggiungere una RVR (es. a risposta lenta) ma che raggiungono una EVR completa speriamo di prevenire le ricadute al di fuori del trattamento. Un potenziale vantaggio aggiuntivo del raggiungimento della SVR in questa popolazione di pazienti, molti dei quali sono già ad alto rischio di T2DM, è che può ridurre la componente virale mediata dell'IR.