Udvidet terapi hos hepatitis C genotype 3-inficerede patienter (EXACT-R(3))

Denne undersøgelse planlægger at behandle spørgsmålet om, hvorvidt en øget behandlingsvarighed fra 24 uger til 48 uger med PegIFNα2b 1,5 mg/kg/uge og brug af vægtbaseret ribavirin (15 mg/kg) kan reducere tilbagefaldshyppigheden og dermed øge SVR-frekvensen hos patienter inficeret med genotype 3, som ikke opnår en RVR, men opnår en komplet cEVR defineret som upåviselig HCV RNA (dvs. <50 eller <15 IE/ml efter 12 uger). Denne undersøgelse er nødvendig, fordi selvom de fleste patienter med genotype 3 i sidste ende bliver HCV-RNA, der ikke kan påvises under behandlingen, er tilbagefald efter seponering af behandlingen fortsat en væsentlig årsag til, at SVR ikke opnås. Dette er et meget vigtigt spørgsmål, da ingen af ​​de nye små molekyle-lægemidler til dato ser ud til at være effektive mod genotype 3, hvilket betyder, at patienter med genotype 3-infektion på nuværende tidspunkt ikke har andre muligheder. Tilbagefald er især almindeligt hos patienter med fremskreden leversygdom, men det har vist sig, at hvis SVR kan opnås hos patienter med fremskreden sygdom, reduceres risikoen for leversvigt betydeligt, ligesom risikoen for hepatocellulært karcinom (HCC) kan være. Som følge heraf mindskes behovet for levertransplantation, og overlevelsen forbedres. At identificere strategier til at reducere tilbagefald og forbedre frekvensen af ​​SVR er derfor kritisk.

Visse individer har større risiko for infektion med genotype 3. I den vestlige verden er de største risikogrupper nuværende eller tidligere stofbrugere (IDU) og immigranter opvokset i Sydasien (Indien og Pakistan), hvor infektion sandsynligvis opstår tidligt i barndommen på grund af eksponering for forurenede instrumenter, nåle osv.

En anden potentiel fordel ved at opnå SVR er reduktion i antallet af diabetes. Diabetes har vist sig at være mere almindelig hos dem, der er inficeret med hepatitis C end i den almindelige befolkning - denne observation blev foretaget ved undersøgelse af den NHANES befolkningsbaserede database. Optakten til udviklingen af ​​type 2-diabetes er insulinresistens. Insulinresistens (IR) er til stede hos omkring en tredjedel af patienter, der er kronisk inficeret med HCV - hyppigheden er højest hos dem med cirrhose og hos dem, der er overvægtige eller fede. Tidlige data indikerer, at selvom tilstedeværelsen af ​​insulinresistens svækker interferonrespons, hvis SVR kan opnås, er insulinresistens tabt. Undersøgelser af IR hos personer inficeret med genotype 3 HCV mangler. Uafhængigt af HCV-infektion er det at blive født som sydasiatisk en risikofaktor for type 2-diabetes.

Spørgsmålet om insulinresistens og effektiviteten af ​​antiviral terapi ved kronisk hepatitis C er udelukkende blevet behandlet hos kaukasiere inficeret med genotype 1. Nylige data fra Japan indikerer, at succesfuld udryddelse af HCV-RNA hos patienter med diabetes og hepatitis C samtidig kan forhindre efterfølgende diabetes og formentlig de systemiske komplikationer af denne sygdom.

Der er få data om hastigheden af ​​RVR i den sydasiatiske befolkning, da få terapeutiske forsøg med patienter med genotype 3-infektioner er blevet rapporteret fra Pakistan og Indien. Estimater kan kun opnås fra undersøgelser udført i kaukasiere fra Nordeuropa og Nordamerika. I Shiffmans forsøg var frekvensen af ​​RVR hos dem med genotype 3-infektion 62 %, og foreløbig rapport fra forsøget med Albuferon hos dem med genotype 2 og 3 indikerer, at RVR-raterne varierede fra 44-60 % hos asiater - dette tal inkluderede alle asiater .

Der er flere grunde til specifikt at behandle måder at forbedre resultatet af antiviral terapi hos patienter inficeret med genotype 3 CHC. For det første rapporterer stort set alle behandlingsstudier om en kombineret hastighed af SVR opnået i genotype 2 og 3, selvom evidensen har antydet, at responsen på terapi er forskellig mellem disse to genotyper. Inden for populationer af patienter med genotype 3-infektion kan der også være forskelle. Sydasiater er overvejende inficeret med genotype 3a, mens injektionsmisbrugere typisk har genotype 3b-infektion. Der er ingen formelle forsøg offentliggjort i den engelske litteratur om antiviral terapi i sydasiater eller sammenligning af undertyper af genotype 3.

Hos patienter inficeret med genotype 1 er langsom respons på antiviral terapi, dvs. mangel på RVR, forbundet med en signifikant højere frekvens af tilbagefald hos dem, som fortsætter med at opnå upåviselig HCV RNA efter 12 uger i stedet for efter 4 ugers behandling. Forlængelse af behandlingen med yderligere seks måneder reducerer denne tilbagefaldshyppighed betydeligt. Ved at udvide behandlingen hos patienter inficeret med genotype 3, som tidligere havde fået tilbagefald efter kun 14 ugers behandling, til 24 uger reducerede tilbagefaldshyppigheden. Det forventes således, at ved at forlænge behandlingen fra 24 til 48 uger hos dem, der ikke opnår en RVR (dvs. slow responders), men som opnår en komplet EVR, håber vi at forhindre tilbagefald uden behandling. En potentiel ekstra fordel ved at opnå SVR i denne patientpopulation, hvoraf mange allerede har høj risiko for T2DM, er, at det kan reducere den viralt medierede komponent af IR.