Den naturliga historien om reproduktiv och övergripande hälsa hos flickor och kvinnor med en pre-mutation i FMR1-genen; Skapande av ett patientregister

Spontan 46,XX primär ovarieinsufficiens (POI) är en orsak till minskad fertilitet hos cirka 1 % av kvinnorna före 40 års ålder. Den vanligaste kända genetiska orsaken till 46,XX POI är en pre-mutation i genen Fragil X Mental Retardation (FMR1). FMR1-genen är belägen på X-kromosomen och innehåller en CGG-upprepning i den otranslaterade regionen; denna CGG-upprepning finns normalt i mindre än 55 exemplar, men har en tendens att expandera över generationer. Mer än 200 CGG-kopior resulterar i Fragilt X Syndrome (FXS), den vanligaste formen av ärftlig mental retardation. En pre-mutation i FMR1-genen, definierad som mellan 55 och 199 CGG-repetitioner, är associerad med POI hos kvinnor och medför en risk för att expandera till full mutation i en kvinnas avkomma, vilket resulterar i ett barn med FXS. POI som är associerad med FMR1-förmutationen är känd som Fragil X-associerad POI (FXPOI). Ungefär 20 % av kvinnorna med en FMR1 pre-mutation utvecklar FXPOI. Viktigt är att det inte är känt varför vissa kvinnor med pre-mutationen utvecklar FXPOI och andra inte. Det primära syftet med denna studie är att karakterisera den naturliga historien för reproduktiv funktion hos kvinnor som är bärare av FMR1 pre-mutation genom att skapa ett patientregister som gör det möjligt för oss att följa dem longitudinellt. Med tanke på den relativa sällsyntheten av denna pre-mutation i den allmänna befolkningen (<1%), är ett patientregister nödvändigt för att registrera ett tillräckligt antal patienter för att kliniskt signifikanta analyser ska kunna utföras.

För att karakterisera den naturliga historien för reproduktiv funktion i denna population kommer vi longitudinellt att spåra deltagarnas reproduktiva hälsa, inklusive menstruationshistoria, graviditetsfrekvens och biologiska (serum) markörer för ovariefunktion. FMR1-förmutationen kan också vara associerad med specifika allmänna hälsorisker, såsom hypertoni, sköldkörtelsjukdom, neurologiska störningar och psykiatriska störningar. Ett patientregister kommer också att tillåta oss att spåra utvecklingen av dessa och andra vanliga medicinska tillstånd för att avgöra om kvinnor med FMR1 pre-mutation har ökade hälsorisker. För närvarande finns det inga screeningsriktlinjer angående reproduktiv eller allmän hälsa för kvinnor som bär på FMR1 pre-mutationen, och observationer från longitudinella data kommer att hjälpa till att utveckla sådana riktlinjer. Slutligen, standardiserade riktlinjer för genetisk rådgivning av kvinnor med FMR1 pre-mutation angående genetisk risk för deras barn existerar inte, och data som samlats in i denna studie kommer att möjliggöra detta.