En studie av karfilzomib, lenalidomid, vorinostat och dexametason vid återfall och/eller refraktärt multipelt myelom (QUAD)

Inklusionskriterier:

• Försökspersoner måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att vara berättigade att anmäla sig till denna studie:

Sjukdomsrelaterad:

1. Symtomatiskt multipelt myelom
2. Återfall och/eller refraktärt multipelt myelom efter minst en tidigare terapeutisk regim för multipelt myelom
3. Tidigare behandling med immunmodulerande medel, proteasomhämmare och histondeacetylashämmare är tillåten. (Patienter som har använt HDAC-hämmare, inklusive valproinsyra, måste ha en utvaskningsperiod på minst 5 halveringstider innan behandlingen med vorinostat påbörjas enligt detta protokoll.)

4. Mätbar sjukdom, som indikeras av ett eller flera av följande:

   • Serum M-protein ≥ 0,5 g/dL
   • Urin Bence-Jones protein ≥ 200 mg/24 timmar
   • Om serumproteinelektrofores upplevs vara otillförlitlig för rutinmätning av M-protein (särskilt för patienter med IgA MM), kan kvantitativa immunglobulinnivåer accepteras.
   • Serumfri lätt kedja ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L) och ett onormalt förhållande mellan fri lätt kedja

   Demografisk

5. Hanar och kvinnor ≥ 18 år
6. Förväntad livslängd på mer än tre månader
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-2 (se bilaga B)

Laboratorium

8.Adekvat leverfunktion, med bilirubin < 2 gånger den övre normalgränsen (ULN) och alaninaminotransferas (ALT) < 3 gånger ULN 9.Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 000/mm3 Hemoglobin ≥ 8 gm/dL Trombocyt 50 000/mm3 (≥ 30 × 109/L om myelompåverkan i benmärgen är > 50%)

• Screening ANC bör vara oberoende av stöd för granulocyt- och granulocyt-/makrofagkolonistimulerande faktor (G-CSF och GM-CSF) i minst 1 vecka och av pegylerad G CSF i minst 2 veckor.
• Försökspersoner kan få röda blodkroppar (RBC) eller blodplättstransfusioner, om det är kliniskt indicerat, i enlighet med institutionella riktlinjer

• Screening av trombocytantal bör vara oberoende av blodplättstransfusioner i minst 2 veckor. 10. Beräknat eller uppmätt kreatininclearance på ≥60 ml/minut, beräknat med formeln Cockcroft och Gault [(140 - Ålder) x Massa (kg) / (72) x kreatinin mg/dL); multiplicera resultatet med 0,85 (om hona). Andra allmänt accepterade beräkningsmetoder kan ersättas.11.Kaliumnivå 3,5-5,2 meq/L (institutionellt normalområde) Etiskt/Övrigt 12.Skriftligt informerat samtycke i enlighet med federala, lokala och institutionella riktlinjer 13.Kvinnor med barns bärighet* (FCBP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest, med en känslighet av minst 50 mIU/ml inom 10-14 dagar och igen inom 24 timmar före förskrivning av lenalidomid för cykel 1 (receptet måste fyllas med 7 dagar) och måste antingen förbinda sig till fortsatt avhållsamhet från heterosexuella samlag eller börja TVÅ metoder med acceptabla metoder av preventivmedel, en mycket effektiv metod OCH ytterligare en effektiv preventivmetod (preventivmedel) SAMTIDIGT, minst 28 dagar innan hon börjar ta lenalidomid. FCBP måste också acceptera pågående graviditetstest. (Se bilaga G: Risker med fosterexponering, riktlinjer för graviditetstest och acceptabla preventivmetoder)

  • En kvinna i fertil ålder är en sexuellt mogen kvinna som: 1) inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) inte har varit naturligt postmenopausal under minst 24 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd).

    14. Män måste gå med på att använda latexkondom under sexuell kontakt med en FCBP även om de har genomgått en framgångsrik vasektomi (se bilaga G: Risker med fosterexponering, riktlinjer för graviditetstest och acceptabla preventivmetoder) 15. Alla studiedeltagare måste vara registrerade i det obligatoriska RevAssist®-programmet och vara villiga och kunna uppfylla kraven i RevAssist®.

    16. Försökspersonerna måste följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav och få poliklinisk behandling och laboratorieövervakning vid det institut som administrerar läkemedlet 17. Försökspersonerna måste gå med på att ta enterodragerad aspirin 81-325 mg oralt dagligen, eller om en tidigare trombotisk sjukdom eller allergi mot acetylsalicylsyra i anamnesen måste vara helt antikoagulerad med warfarin (INR 2-3) eller behandlas med fulldos, lågmolekylärt vikt heparin, som för att behandla djup ventrombos (DVT)/lungemboli.

Exklusions kriterier

Ämnen som uppfyller något av följande uteslutningskriterier är inte berättigade att registreras i denna studie:

Sjukdomsrelaterad

1. Försökspersoner med icke-sekretoriskt eller hyposekretoriskt multipelt myelom, definierat som <0,5 g/dL M-protein i serum och <200 mg/24 timmar Bence Jones-protein i urin och serumfri lätt kedja <10 mg/dL (<100 mg/L) och inget mätbart plasmacytom
2. Kortikosteroidbehandling i en dos som motsvarar dexametason ≥ 4 mg/dag eller prednison ≥ 20 mg/dag inom 3 veckor före första dosen
3. Samtidig användning av histondeacetylashämmare (t. valproinsyra)
4. Användning av något annat experimentellt läkemedel eller terapi inom 28 dagar efter baslinjen
5. POEMS syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein och hudförändringar)
6. Waldenströms makroglobulinemi
7. Kemoterapi med godkända eller undersökande anticancerläkemedel, inklusive steroidterapidos enligt definitionen ovan, inom 2 veckor före första dosen
8. Strålbehandling inom 1 vecka före första dos, immunterapi inom 3 veckor före första dos. Planerad strålbehandling som sker efter behandlingsstart

9. Deltagande i en terapeutisk prövningsstudie inom 3 veckor eller inom 5 läkemedelshalveringstider (t1/2) före första dosen, beroende på vilken tid som är längst.

   Samtidiga förhållanden

10. Gravida eller ammande kvinnor (Ammande kvinnor måste gå med på att inte amma när de tar lenalidomid eller vorinostat).
11. Historik av allergi mot bor eller mannitol
12. Större operation inom 2 veckor före första dosen
13. Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass III till IV), symptomatisk ischemi, överledningsstörningar okontrollerade av konventionell intervention eller hjärtinfarkt under de senaste sex månaderna
14. Okontrollerad hypertoni
15. Akut aktiv infektion som kräver intravenösa antibiotika, antivirala eller svampdödande medel inom en vecka före första dosen eller orala antibiotika inom 1 vecka
16. Känd eller misstänkt HIV-infektion, känd HIV-seropositivitet eller aktiv hepatit A-, B- eller C-infektion.
17. Allvarliga psykiatriska eller medicinska tillstånd som kan störa behandlingen
18. Signifikant neuropati (grad 3, grad 4 eller grad 2 med smärta) vid tidpunkten för den första dosen och/eller inom 14 dagar före inskrivning
19. Kontraindikationer för något av de nödvändiga samtidiga läkemedlen, inklusive protonpumpshämmare (t.ex. lansoprazol), antivirala medel, enterodragerad aspirin eller andra antikoagulantia, eller om en historia av tidigare trombotisk sjukdom, warfarin eller lågmolekylärt heparin
20. Försökspersoner i vilka det erforderliga programmet för oral och intravenös vätskehydrering är kontraindicerat, t.ex. på grund av redan existerande lung-, hjärt- eller njurfunktionsnedsättningar
21. Patienter med pleurautgjutning som kräver terapeutisk thoracentes eller ascites som kräver terapeutisk paracentes