Studie karfilzomibu, lenalidomidu, vorinostatu a dexamethasonu u recidivujícího a/nebo refrakterního mnohočetného myelomu (QUAD)

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení, aby se mohly zapsat do této studie:

Související s nemocí:

1. Symptomatický mnohočetný myelom
2. Recidivující a/nebo refrakterní mnohočetný myelom po alespoň jednom předchozím terapeutickém režimu pro mnohočetný myelom
3. Je povolena předchozí léčba imunomodulačními činidly, inhibitory proteazomu a inhibitory histondeacetylázy. (Pacienti, kteří užívali inhibitory HDAC, včetně kyseliny valproové, musí mít před zahájením léčby vorinostatem podle tohoto protokolu alespoň 5 vymývacích poločasů.)

4. Měřitelné onemocnění, jak je indikováno jedním nebo více z následujících:

   • Sérový M-protein ≥ 0,5 g/dl
   • Moč Bence-Jones protein ≥ 200 mg/24 h
   • Pokud je elektroforéza sérových proteinů pociťována jako nespolehlivá pro rutinní měření M-proteinu (zejména u pacientů s IgA MM), lze kvantitativní hladiny imunoglobulinů akceptovat.
   • Sérový volný lehký řetězec ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/l) a abnormální poměr volného lehkého řetězce

   Demografický

5. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let
6. Předpokládaná délka života více než tři měsíce
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (viz příloha B)

Laboratoř

8. Přiměřená jaterní funkce s bilirubinem < 2násobek horní hranice normy (ULN) a alaninaminotransferázou (ALT) < 3násobek ULN 9.Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/mm3 Hemoglobin ≥ 8 gm/dl Počet krevních destiček ≥ 50 000/ mm3 (≥ 30 × 109/l, pokud je postižení myelomu v kostní dřeni > 50 %)

• Screening ANC by měl být nezávislý na podpoře faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a granulocytů/makrofágů (G-CSF a GM-CSF) po dobu alespoň 1 týdne a na pegylovaném G CSF po dobu alespoň 2 týdnů.
• Subjekty mohou dostávat transfuze červených krvinek (RBC) nebo krevních destiček, pokud je to klinicky indikováno, v souladu s institucionálními směrnicemi

• Screening počtu krevních destiček by měl být nezávislý na transfuzích krevních destiček po dobu alespoň 2 týdnů 10. Vypočtená nebo naměřená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, vypočtená pomocí vzorce Cockcrofta a Gaulta [(140 - Věk) x Hmotnost (kg) / (72 x kreatinin mg/dl)]; vynásobte výsledek 0,85 (pokud je žena). Mohou být nahrazeny jinými obecně uznávanými metodami výpočtu.11.Hladina draslíku 3.5-5.2 meq/L (normální rozmezí instituce) Etické/jiné 12. Písemný informovaný souhlas v souladu s federálními, místními a institucionálními směrnicemi 13. Ženy s potenciálem pro děti s dítětem* (FCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči s citlivostí alespoň 50 mIU/ml během 10-14 dnů a znovu během 24 hodin před předepsáním lenalidomidu pro cyklus 1 (předpis musí být vyplněn po 7 dnech) a musí se buď zavázat k pokračující abstinenci od heterosexuálního styku, nebo začít DVĚ metody přijatelných metod antikoncepce, jednu vysoce účinnou metodu A jednu další účinnou metodu antikoncepce (antikoncepce) SOUČASNĚ, nejméně 28 dní předtím, než začne užívat lenalidomid. FCBP musí také souhlasit s probíhajícími těhotenskými testy. (Viz příloha G: Rizika vystavení plodu, pokyny pro těhotenské testy a přijatelné metody kontroly porodnosti)

  • Žena ve fertilním věku je sexuálně zralá žena, která: 1) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících).

    14. Muži musí souhlasit s použitím latexového kondomu během sexuálního kontaktu s FCBP, i když měli úspěšnou vazektomii (viz Příloha G: Rizika expozice plodu, pokyny pro těhotenské testy a přijatelné metody kontroly porodnosti) 15. Všichni účastníci studie musí být zaregistrováni do povinného programu RevAssist® a musí být ochotni a schopni splnit požadavky RevAssist®.

    16. Subjekty musí dodržovat harmonogram studijní návštěvy a další požadavky protokolu a ambulantně absolvovat léčbu a laboratorní sledování v ústavu, který lék podává 17. Subjekty musí souhlasit s tím, že budou užívat enterosolventně potažený aspirin 81-325 mg perorálně denně, nebo pokud mají v anamnéze předchozí trombotické onemocnění nebo alergii na aspirin, musí být plně antikoagulovány warfarinem (INR 2-3) nebo musí být léčeny plnou dávkou, nízkomolekulární hmotnost heparinu, jako by k léčbě hluboké žilní trombózy (DVT)/plicní embolie.

Kritéria vyloučení

Subjekty, které splňují kterékoli z následujících kritérií vyloučení, nejsou způsobilé k zařazení do této studie:

Související s nemocí

1. Subjekty s nesekrečním nebo hyposekrečním mnohočetným myelomem, definovaným jako <0,5 g/dl M-proteinu v séru a <200 mg/24 h Bence Jones protein v moči a sérový volný lehký řetězec <10 mg/dl (<100 mg/l) a žádný měřitelný plazmocytom
2. Léčba kortikosteroidy v dávce ekvivalentní dexamethasonu ≥ 4 mg/den nebo prednisonu ≥ 20 mg/den během 3 týdnů před první dávkou
3. Současné užívání inhibitoru histondeacetylázy (např. kyselina valproová)
4. Použití jakéhokoli jiného experimentálního léku nebo terapie do 28 dnů od výchozího stavu
5. POEMS syndrom (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální protein a kožní změny)
6. Waldenströmova makroglobulinémie
7. Chemoterapie se schválenými nebo zkoumanými protinádorovými terapeutiky, včetně dávky steroidní terapie, jak je definována výše, během 2 týdnů před první dávkou
8. Radiační terapie do 1 týdne před první dávkou, Imunoterapie do 3 týdnů před první dávkou. Plánovaná radiační terapie, ke které dochází po zahájení léčby

9. Účast ve výzkumné terapeutické studii během 3 týdnů nebo během 5 poločasů léčiva (t1/2) před první dávkou, podle toho, která doba je delší.

   Souběžné podmínky

10. Těhotné nebo kojící ženy (Kojící ženy musí souhlasit s tím, že nebudou kojit během užívání lenalidomidu nebo vorinostatu).
11. Anamnéza alergie na bór nebo mannitol
12. Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů před první dávkou
13. Městnavé srdeční selhání (třída III až IV New York Heart Association), symptomatická ischemie, poruchy vedení nekontrolované konvenční intervencí nebo infarkt myokardu v předchozích šesti měsících
14. Nekontrolovaná hypertenze
15. Akutní aktivní infekce vyžadující nitrožilní antibiotika, antivirotika nebo antimykotika během jednoho týdne před první dávkou nebo perorální antibiotika během 1 týdne
16. Známá nebo suspektní HIV infekce, známá HIV séropozitivita nebo aktivní infekce hepatitidou A, B nebo C.
17. Závažné psychiatrické nebo zdravotní stavy, které by mohly narušit léčbu
18. Významná neuropatie (3. stupně, 4. stupně nebo 2. stupně s bolestí) v době první dávky a/nebo do 14 dnů před zařazením
19. Kontraindikace jakéhokoli z požadovaných současně podávaných léků, včetně inhibitoru protonové pumpy (např. lansoprazol), antivirotik, enterosolventně potaženého aspirinu nebo jiného antikoagulantu, nebo v případě předchozího trombotického onemocnění, warfarinu nebo nízkomolekulárního heparinu
20. Subjekty, u kterých je požadovaný program perorální a intravenózní hydratace tekutin kontraindikován, např. kvůli již existujícímu poškození plic, srdce nebo ledvin
21. Jedinci s pleurálními výpotky vyžadujícími terapeutickou torakocentézu nebo ascitem vyžadujícím terapeutickou paracentézu