Een studie van Carfilzomib, Lenalidomide, Vorinostat en Dexamethason bij gerecidiveerd en/of refractair multipel myeloom (QUAD)

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek:

Ziekte gerelateerd:

1. Symptomatisch multipel myeloom
2. Recidiverend en/of refractair multipel myeloom na ten minste één eerder therapeutisch regime voor multipel myeloom
3. Voorafgaande behandeling met immunomodulerende middelen, proteasoomremmers en histondeacetylaseremmers is toegestaan. (Patiënten die HDAC-remmers hebben gebruikt, waaronder valproïnezuur, moeten ten minste 5 halfwaardetijden hebben voordat ze beginnen met de behandeling met vorinostat volgens dit protocol.)

4. Meetbare ziekte, zoals aangegeven door een of meer van de volgende:

   • Serum M-proteïne ≥ 0,5 g/dL
   • Urine Bence-Jones eiwit ≥ 200 mg/24 u
   • Als serumproteïne-elektroforese onbetrouwbaar wordt geacht voor routinematige M-proteïnemetingen (in het bijzonder voor patiënten met IgA MM), kunnen kwantitatieve immunoglobulinespiegels worden geaccepteerd.
   • Serum vrije lichte keten ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L) en een abnormale verhouding vrije lichte keten

   Demografische

5. Mannen en vrouwen ≥ 18 jaar
6. Levensverwachting van meer dan drie maanden
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus 0-2 (zie bijlage B)

Laboratorium

8. Voldoende leverfunctie, met bilirubine < 2 keer de bovengrens van normaal (ULN) en alanineaminotransferase (ALAT) < 3 keer ULN 9. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.000/mm3 Hemoglobine ≥ 8 gm/dL Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/ mm3 (≥ 30 × 109/l als myeloombetrokkenheid in het beenmerg > 50%)

• Het screenen van ANC moet gedurende ten minste 1 week onafhankelijk zijn van granulocyten- en granulocyten/macrofaag-koloniestimulerende factor (G-CSF en GM-CSF)-ondersteuning en gedurende ten minste 2 weken van gepegyleerde G-CSF.
• Onderwerpen kunnen transfusies van rode bloedcellen (RBC) of bloedplaatjes krijgen, indien klinisch geïndiceerd, in overeenstemming met de richtlijnen van de instelling

• Screening van het aantal bloedplaatjes moet gedurende ten minste 2 weken onafhankelijk zijn van bloedplaatjestransfusies 10. Berekende of gemeten creatinineklaring van ≥60 ml/minuut, berekend met behulp van de formule van Cockcroft en Gault [(140 - leeftijd) x massa (kg) / (72 x creatinine mg/dL)]; resultaat vermenigvuldigen met 0,85 (indien vrouwelijk). Andere algemeen aanvaarde berekeningsmethoden kunnen hiervoor in de plaats komen. 11. Kaliumgehalte 3,5-5,2 meq/L (normaal bereik van de instelling) Ethisch/anders 12. Schriftelijke geïnformeerde toestemming in overeenstemming met federale, lokale en institutionele richtlijnen 13. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen* (FCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben, met een van ten minste 50 mIU/ml binnen 10-14 dagen en opnieuw binnen 24 uur voorafgaand aan het voorschrijven van lenalidomide voor cyclus 1 (het recept moet gevuld zijn met 7 dagen) en moet zich ofwel committeren aan voortdurende onthouding van heteroseksuele omgang of beginnen met TWEE methoden van aanvaardbare methoden van anticonceptie, één zeer effectieve methode EN één aanvullende effectieve anticonceptiemethode (anticonceptie) TEGELIJKERTIJD, ten minste 28 dagen voordat ze begint met het innemen van lenalidomide. FCBP moet ook akkoord gaan met lopende zwangerschapstesten. (Zie bijlage G: Risico's van blootstelling van de foetus, richtlijnen voor zwangerschapstesten en aanvaardbare anticonceptiemethoden)

  • Een vrouw die zwanger kan worden is een geslachtsrijpe vrouw die: 1) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; of 2) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (d.w.z. in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden op enig moment menstrueerde).

    14. Mannen moeten ermee instemmen een latexcondoom te gebruiken tijdens seksueel contact met een FCBP, zelfs als ze een succesvolle vasectomie hebben ondergaan (zie bijlage G: Risico's van blootstelling van de foetus, richtlijnen voor zwangerschapstesten en aanvaardbare anticonceptiemethoden) 15. Alle deelnemers aan de studie moeten geregistreerd zijn in het verplichte RevAssist®-programma en bereid en in staat zijn om te voldoen aan de vereisten van RevAssist®.

    16. Proefpersonen moeten zich houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten en poliklinische behandeling en laboratoriummonitoring krijgen in het instituut dat het geneesmiddel toedient 17. Proefpersonen moeten ermee instemmen om enterisch omhulde aspirine 81-325 mg oraal per dag in te nemen, of als ze een voorgeschiedenis hebben van een eerdere trombotische ziekte of allergie voor aspirine, moeten ze volledig worden ontstold met warfarine (INR 2-3) of worden behandeld met een volledige dosis, laagmoleculaire gewicht heparine, als voor de behandeling van diepe veneuze trombose (DVT)/longembolie.

Uitsluitingscriteria

Proefpersonen die aan een van de volgende uitsluitingscriteria voldoen, komen niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek:

Ziekte gerelateerd

1. Proefpersonen met niet-secretoir of hyposecretoir multipel myeloom, gedefinieerd als <0,5 g/dl M-eiwit in serum en <200 mg/24 uur Bence Jones-eiwit in urine en serumvrije lichte keten <10 mg/dl (<100 mg/l) en geen meetbaar plasmacytoom
2. Behandeling met corticosteroïden in een dosis equivalent aan dexamethason ≥ 4 mg/dag of prednison ≥ 20 mg/dag binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis
3. Gelijktijdig gebruik van histondeacetylaseremmer (bijv. Valproïnezuur)
4. Gebruik van een ander experimenteel geneesmiddel of therapie binnen 28 dagen na baseline
5. POEMS-syndroom (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal eiwit en huidveranderingen)
6. Waldenströms macroglobulinemie
7. Chemotherapie met goedgekeurde of onderzoeksgeneesmiddelen tegen kanker, inclusief steroïdentherapiedosis zoals hierboven gedefinieerd, binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis
8. Bestralingstherapie binnen 1 week voorafgaand aan de eerste dosis, Immunotherapie binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis. Geplande radiotherapie die plaatsvindt na het begin van de behandeling

9. Deelname aan een therapeutisch onderzoek binnen 3 weken of binnen 5 halfwaardetijden (t1/2) voorafgaand aan de eerste dosis, afhankelijk van welke tijd het langst is.

   Gelijktijdige voorwaarden

10. Zwangere of zogende vrouwen (zogende vrouwen moeten ermee instemmen geen borstvoeding te geven tijdens het gebruik van lenalidomide of vorinostat).
11. Geschiedenis van allergie voor boor of mannitol
12. Grote operatie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis
13. Congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III tot IV), symptomatische ischemie, geleidingsafwijkingen die niet onder controle zijn door conventionele interventie of myocardinfarct in de voorgaande zes maanden
14. Ongecontroleerde hypertensie
15. Acute actieve infectie waarvoor intraveneuze antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig zijn binnen een week voorafgaand aan de eerste dosis of orale antibiotica binnen 1 week
16. Bekende of vermoede hiv-infectie, bekende hiv-seropositiviteit of actieve hepatitis A-, B- of C-infectie.
17. Ernstige psychiatrische of medische aandoeningen die de behandeling kunnen verstoren
18. Significante neuropathie (graad 3, graad 4 of graad 2 met pijn) op het moment van de eerste dosis en/of binnen 14 dagen vóór inschrijving
19. Contra-indicatie voor een van de vereiste gelijktijdige geneesmiddelen, waaronder protonpompremmers (bijv. Lansoprazol), antivirale middelen, maagsapresistente aspirine of andere anticoagulantia, of als een voorgeschiedenis van eerdere trombotische aandoeningen, warfarine of heparine met een laag molecuulgewicht
20. Proefpersonen bij wie het vereiste programma van orale en intraveneuze vloeistofhydratatie gecontra-indiceerd is, bijvoorbeeld vanwege een reeds bestaande long-, hart- of nierfunctiestoornis
21. Proefpersonen met pleurale effusies die therapeutische thoracentese vereisen of ascites die therapeutische paracentese vereisen