Um estudo de carfilzomibe, lenalidomida, vorinostat e dexametasona em mieloma múltiplo recidivante e/ou refratário (QUAD)

Critério de inclusão:

• Os indivíduos devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para se inscrever neste estudo:

Doença relacionada:

1. Mieloma múltiplo sintomático
2. Mieloma múltiplo recidivado e/ou refratário após pelo menos um regime terapêutico anterior para mieloma múltiplo
3. É permitido o tratamento prévio com agentes imunomoduladores, inibidores do proteassoma e inibidores da histona desacetilase. (Pacientes que usaram inibidores de HDAC, incluindo ácido valpróico, devem ter pelo menos 5 meias-vidas antes de iniciar a terapia com vorinostat neste protocolo.)

4. Doença mensurável, conforme indicado por um ou mais dos seguintes:

   • Proteína M sérica ≥ 0,5 g/dL
   • Proteína de Bence-Jones na urina ≥ 200 mg/24 h
   • Se a eletroforese de proteínas séricas não for confiável para medição de proteína M de rotina (particularmente para pacientes com IgA MM), os níveis quantitativos de imunoglobulina podem ser aceitos.
   • Cadeia leve livre sérica ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L) e uma relação de cadeia leve livre anormal

   Demográfico

5. Homens e mulheres ≥ 18 anos de idade
6. Esperança de vida superior a três meses
7. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (consulte o Apêndice B)

Laboratório

8.Função hepática adequada, com bilirrubina < 2 vezes o limite superior do normal (LSN) e alanina aminotransferase (ALT) < 3 vezes LSN 9.Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000/mm3 Hemoglobina ≥ 8 gm/dL Contagem de plaquetas ≥ 50.000/mm3 (≥ 30 × 109/L se o envolvimento do mieloma na medula óssea for > 50%)

• O rastreamento de CAN deve ser independente do suporte do fator estimulador de colônias de granulócitos e granulócitos/macrófagos (G-CSF e GM-CSF) por pelo menos 1 semana e de G CSF peguilado por pelo menos 2 semanas.
• Os indivíduos podem receber transfusões de glóbulos vermelhos (RBC) ou plaquetas, se clinicamente indicado, de acordo com as diretrizes institucionais

• A contagem de plaquetas de triagem deve ser independente de transfusões de plaquetas por pelo menos 2 semanas 10. Depuração de creatinina calculada ou medida de ≥60 mL/minuto, calculada usando a fórmula de Cockcroft e Gault [(140 - Idade) x Massa (kg) / (72 x creatinina mg/dL)]; multiplique o resultado por 0,85 (se for mulher). Outros métodos de cálculo geralmente aceitos podem ser substituídos.11.Nível de potássio 3.5-5.2 meq/L (intervalo normal institucional) Ético/Outro 12.Consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes federais, locais e institucionais 13.Mulheres com potencial para engravidar* (FCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo, com sensibilidade de pelo menos 50 mIU/mL dentro de 10-14 dias e novamente dentro de 24 horas antes de prescrever lenalidomida para o ciclo 1 (a prescrição deve ser preenchida em 7 dias) e deve se comprometer com a abstinência contínua de relações sexuais heterossexuais ou iniciar DOIS métodos de métodos aceitáveis de controle de natalidade, um método altamente eficaz E um método adicional eficaz de controle de natalidade (contracepção) AO MESMO TEMPO, pelo menos 28 dias antes de começar a tomar lenalidomida. A FCBP também deve concordar com o teste de gravidez em andamento. (Consulte o Apêndice G: Riscos de exposição fetal, diretrizes para testes de gravidez e métodos de controle de natalidade aceitáveis)

  • Uma mulher com potencial para engravidar é uma mulher sexualmente madura que: 1) não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 2) não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores).

    14. Os homens devem concordar em usar um preservativo de látex durante o contato sexual com um FCBP, mesmo que tenham feito uma vasectomia bem-sucedida (consulte o Apêndice G: Riscos de exposição fetal, diretrizes para testes de gravidez e métodos de controle de natalidade aceitáveis) 15. Todos os participantes do estudo devem estar registrados no programa RevAssist® obrigatório e estar dispostos e aptos a cumprir os requisitos do RevAssist®.

    16. Os indivíduos devem aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo e receber tratamento ambulatorial e monitoramento laboratorial no instituto que administra o medicamento 17. Os indivíduos devem concordar em tomar aspirina com revestimento entérico 81-325 mg por via oral diariamente, ou se história de doença trombótica prévia ou alergia à aspirina, devem ser totalmente anticoagulados com varfarina (INR 2-3) ou tratados com dose completa, baixo peso molecular heparina de peso, como se fosse para tratar trombose venosa profunda (TVP)/embolia pulmonar.

Critério de exclusão

Os indivíduos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não são elegíveis para serem incluídos neste estudo:

Relacionado a doenças

1. Indivíduos com mieloma múltiplo não secretor ou hipossecretor, definido como <0,5 g/dL de proteína M no soro e <200 mg/24 h de proteína de Bence Jones na urina e cadeia leve livre no soro <10 mg/dL (<100 mg/L) e nenhum plasmocitoma mensurável
2. Corticoterapia em dose equivalente a dexametasona ≥ 4 mg/dia ou prednisona ≥ 20 mg/dia nas 3 semanas anteriores à primeira dose
3. O uso concomitante de inibidor de histona desacetilase (ex. Ácido valpróico)
4. Uso de qualquer outra droga ou terapia experimental dentro de 28 dias da linha de base
5. Síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e alterações cutâneas)
6. Macroglobulinemia de Waldenström
7. Quimioterapia com terapêutica anticancerígena aprovada ou em investigação, incluindo dose de terapia com esteroides conforme definido acima, dentro de 2 semanas antes da primeira dose
8. Radioterapia dentro de 1 semana antes da primeira dose, Imunoterapia dentro de 3 semanas antes da primeira dose. Radioterapia planejada que ocorre após o início do tratamento

9. Participação em um estudo terapêutico experimental dentro de 3 semanas ou dentro de 5 meias-vidas da droga (t1/2) antes da primeira dose, o que for maior.

   Condições simultâneas

10. Mulheres grávidas ou lactantes (mulheres lactantes devem concordar em não amamentar enquanto estiverem tomando lenalidomida ou vorinostat).
11. História de alergia ao boro ou manitol
12. Grande cirurgia dentro de 2 semanas antes da primeira dose
13. Insuficiência cardíaca congestiva (classe III a IV da New York Heart Association), isquemia sintomática, anormalidades de condução não controladas por intervenção convencional ou infarto do miocárdio nos últimos seis meses
14. hipertensão descontrolada
15. Infecção ativa aguda que requer antibióticos intravenosos, antivirais ou antifúngicos dentro de uma semana antes da primeira dose ou antibióticos orais dentro de 1 semana
16. Infecção por HIV conhecida ou suspeita, soropositividade conhecida para HIV ou infecção ativa por hepatite A, B ou C.
17. Condições psiquiátricas ou médicas graves que podem interferir no tratamento
18. Neuropatia significativa (Grau 3, Grau 4 ou Grau 2 com dor) no momento da primeira dose e/ou dentro de 14 dias antes da inscrição
19. Contra-indicação para qualquer um dos medicamentos concomitantes necessários, incluindo inibidor da bomba de prótons (por exemplo, lansoprazol), agentes antivirais, aspirina com revestimento entérico ou outro anticoagulante, ou se história de doença trombótica prévia, varfarina ou heparina de baixo peso molecular
20. Indivíduos nos quais o programa necessário de hidratação oral e intravenosa é contra-indicado, por exemplo, devido a insuficiência pulmonar, cardíaca ou renal pré-existente
21. Indivíduos com derrames pleurais que requerem toracocentese terapêutica ou ascite que requerem paracentese terapêutica