Badanie karfilzomibu, lenalidomidu, worinostatu i deksametazonu w nawrotowym i/lub opornym na leczenie szpiczaku mnogim (QUAD)

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia, aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu:

Związane z chorobą:

1. Objawowy szpiczak mnogi
2. Nawracający i/lub oporny na leczenie szpiczak mnogi po co najmniej jednym wcześniejszym schemacie leczenia szpiczaka mnogiego
3. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie lekami immunomodulującymi, inhibitorami proteasomu i deacetylazy histonowej. (Pacjenci, którzy stosowali inhibitory HDAC, w tym kwas walproinowy, muszą mieć co najmniej 5 okresów półtrwania w fazie wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia worinostatem zgodnie z tym protokołem).

4. Mierzalna choroba, na co wskazuje jedno lub więcej z poniższych:

   • Białko M w surowicy ≥ 0,5 g/dl
   • Białko Bence-Jonesa w moczu ≥ 200 mg/24 godz
   • Jeśli uważa się, że elektroforeza białek surowicy jest niewiarygodna do rutynowego pomiaru białka M (szczególnie u pacjentów z IgA MM), można zaakceptować ilościowe poziomy immunoglobulin.
   • Wolny łańcuch lekki w surowicy ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/l) i nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich

   Demograficzny

5. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat
6. Oczekiwana długość życia ponad trzy miesiące
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (patrz Załącznik B)

Laboratorium

8. Właściwa czynność wątroby, ze stężeniem bilirubiny < 2 razy powyżej górnej granicy normy (GGN) i aminotransferazą alaninową (AlAT) < 3 razy ULN 9. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3 Hemoglobina ≥ 8 gm/dL Liczba płytek krwi ≥ 50 000/ mm3 (≥ 30 × 109/l, jeśli szpiczak zajmuje szpik kostny > 50%)

• Badanie przesiewowe ANC powinno być niezależne od czynnika wzrostu kolonii granulocytów i granulocytów/makrofagów (G-CSF i GM-CSF) przez co najmniej 1 tydzień oraz pegylowanego G-CSF przez co najmniej 2 tygodnie.
• Pacjenci mogą otrzymywać transfuzje krwinek czerwonych (RBC) lub płytek krwi, jeśli istnieją wskazania kliniczne, zgodnie z wytycznymi instytucji

• Przesiewowa liczba płytek krwi powinna być niezależna od transfuzji płytek krwi przez co najmniej 2 tygodnie 10. Obliczony lub zmierzony klirens kreatyniny ≥60 ml/min, obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta i Gaulta [(140 - Wiek) x Masa (kg) / (72 x kreatynina mg/dl)]; pomnóż wynik przez 0,85 (jeśli kobieta). Można zastąpić inne ogólnie przyjęte metody obliczeniowe. 11. Poziom potasu 3,5-5,2 meq/L (normalny zakres instytucjonalny) Etyczne/Inne 12. Pisemna świadoma zgoda zgodna z wytycznymi federalnymi, lokalnymi i instytucjonalnymi 13. Kobiety w wieku rozrodczym* (FCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu, z czułością co najmniej 50 mIU/ml w ciągu 10-14 dni i ponownie w ciągu 24 godzin przed przepisaniem lenalidomidu na cykl 1 (recepta musi być zrealizowana na 7 dni) i musi albo zobowiązać się do dalszej abstynencji od stosunków heteroseksualnych, albo rozpocząć DWIE metody akceptowalnych metod antykoncepcji, jedną wysoce skuteczną metodę ORAZ jedną dodatkową skuteczną metodę kontroli urodzeń (antykoncepcję) W TYM SAMYM CZASIE, co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem przyjmowania lenalidomidu. FCBP musi również wyrazić zgodę na przeprowadzanie testów ciążowych. (Patrz Załącznik G: Ryzyko narażenia płodu, wytyczne dotyczące testów ciążowych i dopuszczalne metody kontroli urodzeń)

  • Kobieta zdolna do zajścia w ciążę to dojrzała płciowo kobieta, która: 1) nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników; lub 2) nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 24 kolejnych miesięcy).

    14. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na używanie lateksowej prezerwatywy podczas kontaktu seksualnego z FCBP, nawet jeśli przeszli udaną wazektomię (patrz Załącznik G: Ryzyko narażenia płodu, wytyczne dotyczące testów ciążowych i dopuszczalne metody kontroli urodzeń) 15. Wszyscy uczestnicy badania muszą być zarejestrowani w obowiązkowym programie RevAssist® oraz być chętni i zdolni do przestrzegania wymagań RevAssist®.

    16. Osoby badane muszą przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymogów protokołu oraz być objęte leczeniem ambulatoryjnym i monitorowaniem laboratoryjnym w instytucie, który podaje lek 17. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na przyjmowanie doustnie 81-325 mg powlekanej tabletki dojelitowej dziennie lub, jeśli w przeszłości występowała choroba zakrzepowa lub alergia na aspirynę, muszą być całkowicie leczeni przeciwzakrzepowo warfaryną (INR 2-3) lub być leczeni pełną dawką niskocząsteczkowego heparyny obciążającej, tak jak w przypadku leczenia zakrzepicy żył głębokich (DVT)/zatorowości płucnej.

Kryteria wyłączenia

Osoby, które spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia, nie kwalifikują się do udziału w tym badaniu:

Związane z chorobą

1. Pacjenci ze szpiczakiem mnogim niewydzielniczym lub hiposekrecyjnym, zdefiniowanym jako <0,5 g/dl białka M w surowicy i <200 mg/24 h białka Bence-Jonesa w moczu i wolny łańcuch lekki w surowicy <10 mg/dl (<100 mg/l) i brak mierzalnego plazmocytomy
2. Terapia kortykosteroidami w dawce równoważnej deksametazonowi ≥ 4 mg/dobę lub prednizonowi ≥20 mg/dobę w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką
3. Jednoczesne stosowanie inhibitora deacetylazy histonowej (np. Kwas walproinowy)
4. Stosowanie jakiegokolwiek innego eksperymentalnego leku lub terapii w ciągu 28 dni od wartości wyjściowej
5. Zespół POEMS (polineuropatia, organomegalia, endokrynopatia, białko monoklonalne i zmiany skórne)
6. makroglobulinemia Waldenströma
7. Chemioterapia zatwierdzonymi lub badanymi lekami przeciwnowotworowymi, w tym dawkami sterydów zdefiniowanymi powyżej, w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki
8. Radioterapia w ciągu 1 tygodnia przed pierwszą dawką, Immunoterapia w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką. Planowana radioterapia, która następuje po rozpoczęciu leczenia

9. Udział w eksperymentalnym badaniu terapeutycznym w ciągu 3 tygodni lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku (t1/2) przed podaniem pierwszej dawki, w zależności od tego, który czas jest dłuższy.

   Równoległe warunki

10. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią (Kobiety w okresie laktacji muszą wyrazić zgodę na niekarmienie piersią podczas przyjmowania lenalidomidu lub worinostatu).
11. Historia alergii na bor lub mannitol
12. Duża operacja w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki
13. Zastoinowa niewydolność serca (klasa III do IV według New York Heart Association), objawowe niedokrwienie, zaburzenia przewodzenia niekontrolowane konwencjonalną interwencją lub zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich sześciu miesięcy
14. Niekontrolowane nadciśnienie
15. Ostra aktywna infekcja wymagająca dożylnego podania antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych w ciągu tygodnia przed podaniem pierwszej dawki lub antybiotyków doustnych w ciągu tygodnia
16. Znane lub podejrzewane zakażenie wirusem HIV, znana seropozytywność lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu A, B lub C.
17. Poważne zaburzenia psychiczne lub medyczne, które mogą zakłócać leczenie
18. Znacząca neuropatia (stopnia 3, stopnia 4 lub stopnia 2 z bólem) w momencie podania pierwszej dawki i (lub) w ciągu 14 dni przed włączeniem
19. Przeciwwskazania do któregokolwiek z wymaganych jednocześnie leków, w tym inhibitora pompy protonowej (np. lanzoprazolu), leków przeciwwirusowych, aspiryny powlekanej dojelitowo lub innego leku przeciwzakrzepowego, lub w przypadku wcześniejszej choroby zakrzepowej, warfaryny lub heparyny drobnocząsteczkowej
20. Pacjenci, u których wymagany program doustnego i dożylnego nawodnienia jest przeciwwskazany, np. z powodu istniejącej wcześniej niewydolności płuc, serca lub nerek
21. Pacjenci z wysiękiem opłucnowym wymagającym terapeutycznej torakocentezy lub wodobrzuszem wymagającym terapeutycznej paracentezy