Eine Studie zu Carfilzomib, Lenalidomid, Vorinostat und Dexamethason bei rezidiviertem und/oder refraktärem multiplem Myelom (QUAD)

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen alle der folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können:

Krankheitsbedingt:

1. Symptomatisches multiples Myelom
2. Rezidivierendes und/oder refraktäres multiples Myelom nach mindestens einer vorangegangenen Therapie gegen multiples Myelom
3. Eine Vorbehandlung mit Immunmodulatoren, Proteasom-Inhibitoren und Histon-Deacetylase-Inhibitoren ist zulässig. (Patienten, die HDAC-Hemmer, einschließlich Valproinsäure, verwendet haben, müssen eine Auswaschphase von mindestens 5 Halbwertszeiten haben, bevor sie mit der Therapie mit Vorinostat nach diesem Protokoll beginnen.)

4. Messbare Krankheit, wie durch eine oder mehrere der folgenden Angaben angezeigt:

   • Serum-M-Protein ≥ 0,5 g/dl
   • Bence-Jones-Protein im Urin ≥ 200 mg/24 h
   • Wenn die Serumproteinelektrophorese für die routinemäßige Bestimmung des M-Proteins als unzuverlässig erachtet wird (insbesondere bei Patienten mit IgA-MM), können quantitative Immunglobulinspiegel akzeptiert werden.
   • Freie Leichtketten im Serum ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/l) und anormales Verhältnis der freien Leichtketten

   Demographisch

5. Männer und Frauen ≥ 18 Jahre
6. Lebenserwartung von mehr als drei Monaten
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (siehe Anhang B)

Labor

8. Angemessene Leberfunktion mit Bilirubin < 2-mal der oberen Normgrenze (ULN) und Alaninaminotransferase (ALT) < 3-mal ULN 9. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/mm3 Hämoglobin ≥ 8 g/dl Thrombozytenzahl ≥ 50.000/mm3 (≥ 30 × 109/l, wenn die Myelombeteiligung im Knochenmark > 50 % beträgt)

• Das Screening von ANC sollte für mindestens 1 Woche unabhängig von Granulozyten- und Granulozyten-/Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktoren (G-CSF und GM-CSF) und für mindestens 2 Wochen von pegyliertem G-CSF sein.
• Patienten können, falls klinisch indiziert, gemäß den institutionellen Richtlinien Transfusionen von roten Blutkörperchen (RBC) oder Blutplättchen erhalten

• 10. Berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance von ≥ 60 ml/Minute, berechnet nach der Formel von Cockcroft und Gault [(140 – Alter) x Masse (kg) / (72 x Kreatinin mg/dl)]; Ergebnis mit 0,85 multiplizieren (falls weiblich). Andere allgemein anerkannte Berechnungsmethoden können ersetzt werden.11.Kaliumgehalt 3,5-5,2 meq/L (institutioneller Normalbereich) Ethisch/Sonstiges 12. Schriftliche Einverständniserklärung gemäß bundesstaatlichen, lokalen und institutionellen Richtlinien 13. Frauen im gebärfähigen Alter* (FCBP) müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest mit Empfindlichkeit aufweisen von mindestens 50 mIU/ml innerhalb von 10-14 Tagen und erneut innerhalb von 24 Stunden vor der Verschreibung von Lenalidomid für Zyklus 1 (Verschreibung muss mit 7 Tagen gefüllt sein) und muss sich entweder zur fortgesetzten Abstinenz von heterosexuellem Verkehr verpflichten oder ZWEI Methoden akzeptabler Methoden beginnen der Empfängnisverhütung, einer hochwirksamen Methode UND einer weiteren wirksamen Methode der Empfängnisverhütung (Verhütung) GLEICHZEITIG mindestens 28 Tage vor Beginn der Einnahme von Lenalidomid. FCBP muss auch laufenden Schwangerschaftstests zustimmen. (Siehe Anhang G: Risiken einer fötalen Exposition, Richtlinien für Schwangerschaftstests und akzeptable Methoden zur Empfängnisverhütung)

  • Eine Frau im gebärfähigen Alter ist eine geschlechtsreife Frau, die: 1) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat; oder 2) seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d. h. zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten Menstruation hatte).

    14. Männer müssen zustimmen, während des sexuellen Kontakts mit einem FCBP ein Latexkondom zu verwenden, selbst wenn sie eine erfolgreiche Vasektomie hatten (siehe Anhang G: Risiken einer fötalen Exposition, Richtlinien für Schwangerschaftstests und akzeptable Geburtenkontrollmethoden) 15. Alle Studienteilnehmer müssen für das obligatorische RevAssist®-Programm registriert und bereit und in der Lage sein, die Anforderungen von RevAssist® zu erfüllen.

    16. Die Probanden müssen den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einhalten und am Institut, das das Medikament verabreicht, ambulant behandelt und im Labor überwacht werden 17. Die Probanden müssen zustimmen, täglich oral magensaftresistent beschichtetes Aspirin 81-325 mg einzunehmen, oder wenn in der Vorgeschichte eine thrombotische Erkrankung oder Allergie gegen Aspirin aufgetreten ist, muss sie vollständig mit Warfarin (INR 2-3) antikoaguliert oder mit niedermolekularer Volldosis behandelt werden Gewicht Heparin, wie zur Behandlung von tiefer Venenthrombose (TVT)/Lungenembolie.

Ausschlusskriterien

Probanden, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, können nicht in diese Studie aufgenommen werden:

Krankheitsbedingt

1. Patienten mit nicht-sekretorischem oder hyposekretorischem multiplem Myelom, definiert als <0,5 g/dl M-Protein im Serum und <200 mg/24 Std. Bence-Jones-Protein im Urin und freie Leichtketten im Serum <10 mg/dl (<100 mg/l) und kein messbares Plasmozytom
2. Kortikosteroidtherapie in einer Dosis, die Dexamethason ≥ 4 mg/Tag oder Prednison ≥ 20 mg/Tag entspricht, innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis
3. Die gleichzeitige Anwendung von Histon-Deacetylase-Hemmern (z. Valproinsäure)
4. Verwendung eines anderen experimentellen Arzneimittels oder einer anderen Therapie innerhalb von 28 Tagen nach Studienbeginn
5. POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein und Hautveränderungen)
6. Waldenströms Makroglobulinämie
7. Chemotherapie mit zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen Krebstherapeutika, einschließlich Steroidtherapiedosis wie oben definiert, innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis
8. Strahlentherapie innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis, Immuntherapie innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis. Geplante Strahlentherapie, die nach Beginn der Behandlung erfolgt

9. Teilnahme an einer therapeutischen Prüfstudie innerhalb von 3 Wochen oder innerhalb von 5 Arzneimittel-Halbwertszeiten (t1/2) vor der ersten Dosis, je nachdem, welcher Zeitpunkt länger ist.

   Gleichzeitige Bedingungen

10. Schwangere oder stillende Frauen (stillende Frauen müssen zustimmen, während der Einnahme von Lenalidomid oder Vorinostat nicht zu stillen).
11. Vorgeschichte einer Allergie gegen Bor oder Mannit
12. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis
13. Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III bis IV), symptomatische Ischämie, Reizleitungsstörungen, die durch konventionelle Intervention nicht kontrollierbar sind, oder Myokardinfarkt in den letzten sechs Monaten
14. Unkontrollierter Bluthochdruck
15. Akute aktive Infektion, die intravenöse Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika innerhalb einer Woche vor der ersten Dosis oder orale Antibiotika innerhalb von 1 Woche erfordert
16. Bekannte oder vermutete HIV-Infektion, bekannte HIV-Seropositivität oder aktive Hepatitis-A-, -B- oder -C-Infektion.
17. Schwerwiegende psychiatrische oder medizinische Erkrankungen, die die Behandlung beeinträchtigen könnten
18. Signifikante Neuropathie (Grad 3, Grad 4 oder Grad 2 mit Schmerzen) zum Zeitpunkt der ersten Dosis und/oder innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme
19. Kontraindikation für eines der erforderlichen Begleitmedikamente, einschließlich Protonenpumpenhemmer (z. B. Lansoprazol), antivirale Mittel, magensaftresistentes Aspirin oder andere Antikoagulanzien, oder bei Vorgeschichte einer thrombotischen Erkrankung, Warfarin oder niedermolekulares Heparin
20. Patienten, bei denen das erforderliche Programm zur oralen und intravenösen Flüssigkeitszufuhr kontraindiziert ist, z. B. aufgrund einer vorbestehenden Lungen-, Herz- oder Nierenfunktionsstörung
21. Patienten mit Pleuraergüssen, die eine therapeutische Thorazentese erfordern, oder Aszites, die eine therapeutische Parazentese erfordern