Metronomisk temozolamid hos patienter med återkommande glioblastom

Studiedesign: Open label, fas I - II försök. Fas I-prövning: TMZ kommer att administreras enligt ett fast schema enligt följande:

TMZ

• 50 mg/m2/dag fördelat på tre dagliga doser (ca. 17 mg/m2/8 timmar) dagarna 1-7, 9-21 och 23-28.
• 100 mg/m2 i en engångsdos på morgonen dag 8 och 22

CPT-11 startdos:

0,100 mg/m2 dag 8 och 22, administrerat 3 till 6 timmar efter TMZ.(Nivå 1). En cykel = 28 dagar. CPT-11 kommer att eskaleras i successiva kohorter av 3 patienter enligt följande: 115, 130, 145, 160 mg/m2.

Tre patienter kommer att behandlas på dosnivå 1. Om det inte finns någon DLT kommer 3 nya patienter att behandlas på dosnivå 2, och så vidare. Om 1 eller 2 av de 3 patienter som initialt rekryterades på varje behandlingsnivå upplever DLT, kommer ytterligare 3 patienter att inkluderas på samma nivå. Om DLT registreras hos färre än 3 av de 6 patienter som behandlas på denna nivå, kommer 3 nya patienter att inkluderas i nästa dosnivå. Om 3 eller fler av de 6 patienterna upplever DLT kommer fas I-studien att stängas och den tidigare behandlingsnivån kommer att väljas för fas II-studien. Om alla 3 initiala patienter på en nivå upplever DLT, kommer den tidigare dosnivån att användas i fas II-studien.

Om DLT hittas vid dosnivå 1 kommer fas I-studien att återupptas vid nivå -2 (70 mg/m2) och -1 (85 mg/m2).

Definition av DLT:

• Absolut neutrofilantal (ANC) < 500/ μl > 7 dagar
• Trombocytantal < 25000/ μl
• En försening av att starta en ny cykel med > 7 dagar för att möjliggöra återhämtning från toxicitet (ANC ≥ 1500/μl och trombocytantal ≥ 100000/μl
• Febril neutropeni
• Icke-hematologisk toxicitet grad 3-4, förutom alopeci och illamående/kräkningar eller diarré utan adekvat profylax eller behandling.

Fas II-studie: Patienterna kommer att få behandlingsschemat på den dosnivå som anges i fas I-studien. Behandlingen kommer att upprätthållas tills progression eller överdriven toxicitet.

Patientutvärdering: En fysisk undersökning, blodvärde och grundläggande biokemibedömning kommer att utföras inom 3 veckor före behandling och vid varje studiebesök. Tumöråterfall eller -progression måste påvisas genom MRT-undersökning som utförs inom 3 veckor före den första behandlingskuren och efter varannan behandling med kemoterapi. Bedömningen av tumörsvar kommer att baseras på kriterier definierade av Macdonald et al. Studiebesök kommer att utföras dag 1, 8, 15 och 22 av första och andra behandlingskuren, och dag 8 och 22 därefter, om ingen signifikant toxicitet har observerats.

Kompletterande studier: Det immunhistokemiska uttrycket av PTEN och MGMT kommer att bedömas i paraffinsnitt av tumörvävnad hos alla patienter.

Blodprover för enzymimmunanalys av TSP1, sVEGFR-1 och VEGF-A kommer att tas inom 3 veckor före behandling, efter kurs 1 och var tredje behandlingskur därefter.