Temozolamida metronômica em pacientes com glioblastoma recorrente

Desenho do estudo: Ensaio de rótulo aberto, fase I - II. Ensaio de Fase I: TMZ será administrado em um cronograma fixo da seguinte forma:

TMZ

• 50 mg/m2/dia dividido em três doses diárias (aprox. 17 mg/m2/8 horas) nos dias 1-7, 9-21 e 23-28.
• 100 mg/m2 em dose única matinal nos dias 8 e 22

Dose inicial de CPT-11:

0,100 mg/m2 nos dias 8 e 22, administrado 3 a 6 horas após TMZ. (Nível 1). Um ciclo = 28 dias. CPT-11 será escalonado em coortes sucessivas de 3 pacientes como segue: 115, 130, 145, 160 mg/m2.

Três pacientes serão tratados no nível de dose 1. Se não houver DLT, 3 novos pacientes serão tratados no nível de dose 2 e assim por diante. Se 1 ou 2 dos 3 pacientes inicialmente recrutados em cada nível de tratamento experimentarem DLT, 3 pacientes adicionais serão incluídos no mesmo nível. Se DLT for registrado em menos de 3 dos 6 pacientes tratados neste nível, 3 novos pacientes serão incluídos no próximo nível de dose. Se 3 ou mais dos 6 pacientes experimentarem DLT, o estudo de fase I será encerrado e o nível de tratamento anterior será escolhido para o estudo de fase II. Se todos os 3 pacientes iniciais em um nível experimentarem DLT, o nível de dose anterior será usado no estudo de fase II.

Se DLT for encontrado no nível de dose 1, o ensaio de fase I será reiniciado no nível -2 (70 mg/m2) e -1 (85 mg/m2).

Definição de DLT:

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 500/ μl > 7 dias
• Contagem de plaquetas < 25.000/ μl
• Um atraso no início de um novo ciclo por > 7 dias para permitir a recuperação da toxicidade (ANC ≥ 1500/ μl e contagem de plaquetas ≥ 100000/ μl
• Neutropenia febril
• Toxicidade não hematológica grau 3-4, exceto alopecia e náuseas/vômitos ou diarreia sem profilaxia ou tratamento adequado.

Ensaio de fase II: Os pacientes receberão o esquema de tratamento no nível de dose indicado no estudo de fase I. O tratamento será mantido até a progressão ou toxicidade excessiva.

Avaliação do paciente: Um exame físico, hemograma e avaliação bioquímica básica serão realizados dentro de 3 semanas antes do tratamento e em cada visita do estudo. A recorrência ou progressão do tumor deve ser demonstrada por ressonância magnética realizada dentro de 3 semanas antes do primeiro ciclo de tratamento e após cada segundo ciclo de quimioterapia. A avaliação da resposta tumoral será baseada nos critérios definidos por Macdonald et al. As visitas do estudo serão realizadas nos dias 1, 8, 15 e 22 do primeiro e segundo curso de tratamento, e nos dias 8 e 22 seguintes, se nenhuma toxicidade significativa for observada.

Estudos complementares: A expressão imuno-histoquímica de PTEN e MGMT será avaliada em cortes de parafina de tecido tumoral de todos os pacientes.

Amostras de sangue para imunoensaio enzimático de TSP1, sVEGFR-1 e VEGF-A serão coletadas 3 semanas antes do tratamento, após o curso 1 e a cada 3 cursos de tratamento subsequentes.