Metronomisch Temozolamide bij patiënten met recidiverend glioblastoom

Onderzoeksopzet: Open label, fase I - II studie. Fase I-studie: TMZ wordt als volgt volgens een vast schema toegediend:

TMZ

• 50 mg/m2/dag verdeeld over drie dagelijkse doses (ca. 17 mg/m2/8 uur) op dag 1-7, 9-21 en 23-28.
• 100 mg/m2 in een enkele ochtenddosis op dag 8 en 22

CPT-11 startdosis:

.100 mg/m2 op dag 8 en 22, toegediend 3 tot 6 uur na TMZ. (Niveau 1). Eén cyclus = 28 dagen. CPT-11 zal als volgt worden geëscaleerd in opeenvolgende cohorten van 3 patiënten: 115, 130, 145, 160 mg/m2.

Drie patiënten zullen worden behandeld op dosisniveau 1. Als er geen DLT is, worden 3 nieuwe patiënten behandeld op dosisniveau 2, enzovoort. Als 1 of 2 van de 3 patiënten die in eerste instantie op elk behandelingsniveau zijn gerekruteerd, DLT ervaren, worden 3 extra patiënten op hetzelfde niveau opgenomen. Als DLT wordt geregistreerd bij minder dan 3 van de 6 patiënten die op dit niveau worden behandeld, worden er 3 nieuwe patiënten opgenomen in het volgende dosisniveau. Als 3 of meer van de 6 patiënten DLT ervaren, wordt de fase I-studie afgesloten en wordt het vorige behandelingsniveau gekozen voor de fase II-studie. Als alle 3 de initiële patiënten op één niveau DLT ervaren, wordt het vorige dosisniveau gebruikt in de fase II-studie.

Als DLT wordt gevonden op dosisniveau 1, wordt fase I-onderzoek hervat op niveau -2 (70 mg/m2) en -1 (85 mg/m2).

Definitie van DLT:

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 500/ μl > 7 dagen
• Aantal bloedplaatjes < 25.000/ μl
• Een vertraging van > 7 dagen bij het starten van een nieuwe cyclus om herstel van toxiciteit mogelijk te maken (ANC ≥ 1500/μl en aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/μl
• Febriele neutropenie
• Niet-hematologische toxiciteit graad 3-4, behalve alopecia en misselijkheid/braken of diarree zonder adequate profylaxe of behandeling.

Fase II-studie: Patiënten krijgen het behandelingsschema op het dosisniveau vermeld in de fase I-studie. De behandeling zal worden voortgezet tot progressie of overmatige toxiciteit.

Patiëntevaluatie: Een lichamelijk onderzoek, bloedtelling en basale biochemische beoordeling zullen worden uitgevoerd binnen 3 weken vóór de behandeling en bij elk studiebezoek. Tumorrecidief of -progressie moet worden aangetoond door middel van een MRI-scan die wordt uitgevoerd binnen 3 weken vóór de eerste behandelingskuur en na elke tweede kuur chemotherapie. De beoordeling van de tumorrespons zal gebaseerd zijn op criteria die zijn gedefinieerd door Macdonald et al. Studiebezoeken zullen worden uitgevoerd op dag 1, 8, 15 en 22 van de eerste en tweede behandelingskuur, en op dagen 8 en 22 daarna, als er geen significante toxiciteit is waargenomen.

Aanvullende studies: De immunohistochemische expressie van PTEN en MGMT zal worden beoordeeld in paraffinecoupes van tumorweefsel van alle patiënten.

Bloedmonsters voor enzymimmunoassay van TSP1, sVEGFR-1 en VEGF-A zullen binnen 3 weken vóór de behandeling, na kuur 1 en daarna elke 3 behandelingskuren worden afgenomen.