Metronomisches Temozolamid bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom

Studiendesign: Open-Label, Phase-I-II-Studie. Phase-I-Studie: TMZ wird in einem festen Zeitplan wie folgt verabreicht:

TMZ

• 50 mg/m2/Tag aufgeteilt auf drei Tagesdosen (ca. 17 mg/m2/8 Stunden) an den Tagen 1–7, 9–21 und 23–28.
• 100 mg/m2 in einer morgendlichen Einzeldosis an den Tagen 8 und 22

CPT-11 Anfangsdosis:

0,100 mg/m2 an den Tagen 8 und 22, verabreicht 3 bis 6 Stunden nach TMZ (Stufe 1). Ein Zyklus = 28 Tage. CPT-11 wird in aufeinanderfolgenden Kohorten von 3 Patienten wie folgt eskaliert: 115, 130, 145, 160 mg/m2.

Drei Patienten werden mit Dosisstufe 1 behandelt. Wenn keine DLT vorhanden ist, werden 3 neue Patienten mit Dosisstufe 2 behandelt und so weiter. Wenn 1 oder 2 der 3 Patienten, die ursprünglich auf jeder Behandlungsstufe rekrutiert wurden, DLT erfahren, werden 3 weitere Patienten auf derselben Stufe aufgenommen. Wenn DLT bei weniger als 3 der 6 auf dieser Stufe behandelten Patienten registriert wird, werden 3 neue Patienten in die nächste Dosisstufe aufgenommen. Wenn bei 3 oder mehr der 6 Patienten DLT auftritt, wird die Phase-I-Studie geschlossen und die vorherige Behandlungsstufe wird für die Phase-II-Studie ausgewählt. Wenn alle 3 anfänglichen Patienten auf einer Stufe DLT erfahren, wird die vorherige Dosisstufe in der Phase-II-Studie verwendet.

Wenn DLT auf Dosisstufe 1 gefunden wird, wird die Phase-I-Studie auf Stufe -2 (70 mg/m2) und -1 (85 mg/m2) neu gestartet.

Definition von DLT:

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 500/μl > 7 Tage
• Thrombozytenzahl < 25000/μl
• Eine Verzögerung beim Beginn eines neuen Zyklus um > 7 Tage, um eine Erholung von der Toxizität zu ermöglichen (ANC ≥ 1500/μl und Thrombozytenzahl ≥ 100000/μl
• Febrile Neutropenie
• Nicht-hämatologische Toxizität Grad 3-4, außer Alopezie und Übelkeit/Erbrechen oder Durchfall ohne angemessene Prophylaxe oder Behandlung.

Phase-II-Studie: Die Patienten erhalten das Behandlungsschema mit der in der Phase-I-Studie angegebenen Dosis. Die Behandlung wird bis zur Progression oder übermäßigen Toxizität fortgesetzt.

Patientenbewertung: Eine körperliche Untersuchung, ein Blutbild und eine grundlegende biochemische Bewertung werden innerhalb von 3 Wochen vor der Behandlung und bei jedem Studienbesuch durchgeführt. Das Wiederauftreten oder Fortschreiten des Tumors muss durch eine MRT-Untersuchung nachgewiesen werden, die innerhalb von 3 Wochen vor dem ersten Behandlungszyklus und nach jedem zweiten Chemotherapiezyklus durchgeführt wird. Die Beurteilung des Tumoransprechens basiert auf Kriterien, die von Macdonald et al. definiert wurden. Studienbesuche werden an den Tagen 1, 8, 15 und 22 des ersten und zweiten Behandlungszyklus und an den Tagen 8 und 22 danach durchgeführt, wenn keine signifikante Toxizität beobachtet wurde.

Ergänzende Studien: Die immunhistochemische Expression von PTEN und MGMT wird in Paraffinschnitten von Tumorgewebe aller Patienten untersucht.

Blutproben für den Enzymimmunoassay von TSP1, sVEGFR-1 und VEGF-A werden innerhalb von 3 Wochen vor der Behandlung, nach Kurs 1 und danach alle 3 Behandlungszyklen entnommen.