Метрономный темозоламид у пациентов с рецидивирующей глиобластомой

Дизайн исследования: открытое испытание фазы I-II. Испытание фазы I: TMZ будет вводиться по фиксированному графику следующим образом:

ТМЗ

• 50 мг/м2/день, разделенные на три суточных дозы (ок. 17 мг/м2/8 часов) в дни 1-7, 9-21 и 23-28.
• 100 мг/м2 однократно утром на 8 и 22 день

Начальная доза СРТ-11:

.100 мг/м2 в дни 8 и 22, вводят через 3–6 часов после ТМЗ (уровень 1). Один цикл = 28 дней. CPT-11 будет повышаться в последовательных когортах из 3 пациентов следующим образом: 115, 130, 145, 160 мг/м2.

Трех пациентов будут лечить на уровне дозы 1. Если нет DLT, 3 новых пациента будут получать лечение на уровне дозы 2 и так далее. Если 1 или 2 из 3 пациентов, первоначально набранных на каждом уровне лечения, испытывают ДЛТ, 3 дополнительных пациента будут включены на тот же уровень. Если ДЛТ зарегистрирован менее чем у 3 из 6 пациентов, пролеченных на этом уровне, 3 новых пациента будут включены в следующий уровень дозы. Если у 3 или более из 6 пациентов развивается ДЛТ, исследование фазы I будет закрыто, а для исследования фазы II будет выбран предыдущий уровень лечения. Если все 3 первоначальных пациента на одном уровне испытают DLT, предыдущий уровень дозы будет использоваться в исследовании фазы II.

Если DLT обнаруживается на уровне дозы 1, исследование фазы I будет возобновлено на уровне -2 (70 мг/м2) и -1 (85 мг/м2).

Определение DLT:

• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) < 500/мкл > 7 дней
• Количество тромбоцитов < 25000/мкл
• Задержка начала нового цикла более чем на 7 дней для восстановления после токсичности (АНК ≥ 1500/мкл и количество тромбоцитов ≥ 100000/мкл
• Фебрильная нейтропения
• Негематологическая токсичность 3-4 степени, за исключением алопеции и тошноты/рвоты или диареи без адекватной профилактики или лечения.

Испытание фазы II: пациенты будут получать схему лечения в дозах, указанных в исследовании фазы I. Лечение будет продолжаться до прогрессирования или чрезмерной токсичности.

Оценка пациента: физикальное обследование, анализ крови и базовая биохимическая оценка будут проводиться в течение 3 недель до начала лечения и во время каждого исследовательского визита. Рецидив или прогрессирование опухоли должно быть продемонстрировано с помощью МРТ, выполненного в течение 3 недель до первого курса лечения и после каждого второго курса химиотерапии. Оценка реакции опухоли будет основываться на критериях, определенных Macdonald et al. Визиты для изучения будут проводиться в дни 1, 8, 15 и 22 первого и второго курса лечения, а также в дни 8 и 22 после этого, если не наблюдается значительной токсичности.

Дополнительные исследования: Иммуногистохимическая экспрессия PTEN и MGMT будет оцениваться в парафиновых срезах опухолевой ткани всех пациентов.

Образцы крови для иммуноферментного анализа TSP1, sVEGFR-1 и VEGF-A будут собираться в течение 3 недель до лечения, после 1 курса и после каждого 3 курса лечения.