Temozolamide metronomica in pazienti con glioblastoma ricorrente

Disegno dello studio: Open label, trial di fase I - II. Sperimentazione di fase I: TMZ verrà somministrato secondo un programma fisso come segue:

TMZ

• 50 mg/m2/die suddivise in tre dosi giornaliere (ca. 17 mg/m2/8 ore) nei giorni 1-7, 9-21 e 23-28.
• 100 mg/m2 in dose singola mattutina nei giorni 8 e 22

CPT-11 dose iniziale:

0,100 mg/m2 nei giorni 8 e 22, somministrati da 3 a 6 ore dopo TMZ. (Livello 1). Un ciclo = 28 giorni. Il CPT-11 verrà intensificato in coorti successive di 3 pazienti come segue: 115, 130, 145, 160 mg/m2.

Tre pazienti saranno trattati al livello di dose 1. Se non c'è DLT, 3 nuovi pazienti saranno trattati al livello di dose 2 e così via. Se 1 o 2 dei 3 pazienti inizialmente reclutati a ciascun livello di trattamento presentano DLT, verranno inclusi altri 3 pazienti allo stesso livello. Se la DLT è registrata in meno di 3 dei 6 pazienti trattati a questo livello, 3 nuovi pazienti saranno inclusi nel livello di dose successivo. Se 3 o più dei 6 pazienti manifestano DLT, lo studio di fase I verrà chiuso e verrà scelto il livello di trattamento precedente per lo studio di fase II. Se tutti e 3 i pazienti iniziali a un livello manifestano DLT, nello studio di fase II verrà utilizzato il livello di dose precedente.

Se la DLT viene trovata al livello di dose 1, lo studio di fase I verrà riavviato al livello -2 (70 mg/m2) e -1 (85 mg/m2).

Definizione di DLT:

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 500/μl > 7 giorni
• Conta piastrinica < 25000/μl
• Un ritardo nell'inizio di un nuovo ciclo di > 7 giorni per consentire il recupero dalla tossicità (ANC ≥ 1500/μl e conta piastrinica ≥ 100000/μl
• Neutropenia febbrile
• Grado di tossicità non ematologica 3-4, eccetto alopecia e nausea/vomito o diarrea senza adeguata profilassi o trattamento.

Studio di fase II: i pazienti riceveranno il programma di trattamento al livello di dose indicato nello studio di fase I. Il trattamento verrà mantenuto fino alla progressione o all'eccessiva tossicità.

Valutazione del paziente: entro 3 settimane prima del trattamento e ad ogni visita dello studio verranno eseguiti un esame fisico, un emocromo e una valutazione biochimica di base. La recidiva o la progressione del tumore deve essere dimostrata mediante risonanza magnetica eseguita entro 3 settimane prima del primo ciclo di trattamento e dopo ogni secondo ciclo di chemioterapia. La valutazione della risposta del tumore si baserà sui criteri definiti da Macdonald et al. Le visite dello studio verranno eseguite nei giorni 1, 8, 15 e 22 del primo e del secondo ciclo di trattamento e nei giorni 8 e 22 successivi, se non è stata osservata alcuna tossicità significativa.

Studi complementari: L'espressione immunoistochimica di PTEN e MGMT sarà valutata in sezioni di paraffina di tessuto tumorale di tutti i pazienti.

I campioni di sangue per il dosaggio immunoenzimatico di TSP1, sVEGFR-1 e VEGF-A saranno raccolti entro 3 settimane prima del trattamento, dopo il ciclo 1 e successivamente ogni 3 cicli di trattamento.