Temozolamida metronómica en pacientes con glioblastoma recurrente

Diseño del estudio: Prueba abierta, fase I - II. Ensayo de fase I: TMZ se administrará en un horario fijo de la siguiente manera:

TMZ

• 50 mg/m2/día repartidos en tres tomas diarias (aprox. 17 mg/m2/8 horas) los días 1-7, 9-21 y 23-28.
• 100 mg/m2 en dosis única matutina los días 8 y 22

Dosis inicial de CPT-11:

.100 mg/m2 en los días 8 y 22, administrado de 3 a 6 horas después de TMZ. (Nivel 1). Un ciclo = 28 días. CPT-11 se escalará en cohortes sucesivas de 3 pacientes de la siguiente manera: 115, 130, 145, 160 mg/m2.

Tres pacientes serán tratados con el nivel de dosis 1. Si no hay DLT, se tratarán 3 nuevos pacientes con el nivel de dosis 2, y así sucesivamente. Si 1 o 2 de los 3 pacientes reclutados inicialmente en cada nivel de tratamiento experimentan DLT, se incluirán 3 pacientes adicionales en el mismo nivel. Si se registra DLT en menos de 3 de los 6 pacientes tratados en este nivel, se incluirán 3 nuevos pacientes en el siguiente nivel de dosis. Si 3 o más de los 6 pacientes experimentan DLT, el ensayo de fase I se cerrará y se elegirá el nivel de tratamiento anterior para el ensayo de fase II. Si los 3 pacientes iniciales en un nivel experimentan DLT, el nivel de dosis anterior se utilizará en el ensayo de fase II.

Si se encuentra DLT en el nivel de dosis 1, el ensayo de fase I se reiniciará en el nivel -2 (70 mg/m2) y -1 (85 mg/m2).

Definición de DLT:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 500/ l > 7 días
• Recuento de plaquetas < 25000/ l
• Un retraso en el inicio de un nuevo ciclo de > 7 días para permitir la recuperación de la toxicidad (RAN ≥ 1500/ μl y recuento de plaquetas ≥ 100000/ μl
• Neutropenia febril
• Toxicidad no hematológica grado 3-4, excepto alopecia y náuseas/vómitos o diarrea sin profilaxis o tratamiento adecuado.

Ensayo de fase II: los pacientes recibirán el programa de tratamiento al nivel de dosis establecido en el estudio de fase I. El tratamiento se mantendrá hasta progresión o toxicidad excesiva.

Evaluación del paciente: se realizará un examen físico, un hemograma y una evaluación bioquímica básica dentro de las 3 semanas anteriores al tratamiento y en cada visita del estudio. La recurrencia o progresión del tumor debe demostrarse mediante una resonancia magnética realizada dentro de las 3 semanas anteriores al primer ciclo de tratamiento y después de cada segundo ciclo de quimioterapia. La evaluación de la respuesta tumoral se basará en los criterios definidos por Macdonald et al. Las visitas del estudio se realizarán los días 1, 8, 15 y 22 del primer y segundo curso de tratamiento, y los días 8 y 22 posteriores, si no se ha observado toxicidad significativa.

Estudios complementarios: Se evaluará la expresión inmunohistoquímica de PTEN y MGMT en cortes en parafina de tejido tumoral de todos los pacientes.

Las muestras de sangre para el inmunoensayo enzimático de TSP1, sVEGFR-1 y VEGF-A se recolectarán dentro de las 3 semanas anteriores al tratamiento, después del ciclo 1 y cada 3 ciclos de tratamiento a partir de entonces.