Effekter av posakonazol och vorikonazol på farmakokinetiken och farmakodynamiken för sublingualt buprenorfin (PosaBupre)

Variation i läkemedelssvar kan bero på antingen farmakokinetiska eller farmakodynamiska faktorer. Orsakerna till att människor skiljer sig åt i farmakokinetik eller farmakodynamik är många och inkluderar t.ex. genetiska faktorer, sjukdomar, ålder och samtidigt administrerade läkemedel. Oxidationsreaktioner är dominerande i metabolismen av läkemedel och cytokrom P-450-enzymer (CYP) har erkänts som främsta bidragsgivare. Vi har tidigare visat att läkemedelsinteraktioner förmedlade av hämning av CYP-enzymer kan vara av stor klinisk betydelse.

Denna studie syftar till att undersöka möjliga interaktioner mellan lågdos sublingualt buprenorfin med posakonazol och vorikonazol.

Studien kommer att genomföras med hjälp av en randomiserad, balanserad cross-over-design i tre faser.

Tolv manliga eller kvinnliga vuxna icke-rökare försökspersoner i åldern 18-40 år med kroppsvikter inom ±15 % av den idealiska vikten för längd kommer att rekryteras till studien. Försökspersonerna kommer att underkastas fysisk undersökning, fastställande av tidigare eller nuvarande kroniska sjukdomar och omfattande laboratorietester för att säkerställa att de är vid god hälsa. Försökspersonerna kommer att fylla i en modifierad finsk version av Missbruksfrågorna för att bedöma deras sårbarhet för opioidmissbruk. Laboratoriescreening kommer att omfatta CBC (inklusive hemoglobin, hematokrit, differentiellt WBC, trombocytantal), SGOT, SGPT, alkaliskt fosfatas, BUN och kreatinin, och för kvinnor ett graviditetstest. Urin kommer att screenas för glukos, proteiner och droger med beroendepotential. Blodtrycket i sittande ställning måste vara inom normala gränser. Baslinje-EKG måste vara normalt.

Försökspersonerna kommer att ges på ett randomiserat, cross-over, balanserat sätt med fyra veckors intervall, antingen placebo, vorikonazol eller posakonazol. På dag 5 kommer provokationsdosen på 0,4 eller 0,6 mg sublingualt buprenorfin (Temgesic, Schering-Plough) att administreras kl. 11.00, dvs. 1 timme efter den sista dosen av placebo, vorikonazol eller posakonazol. Dosen är 0,6 mg efter placebo och 0,4 mg efter posakonazol och vorikonazol. Vid behov kommer naloxon (Naloxone B. Braun, Braun) att ges i tillräckliga doser för att motverka de allvarliga biverkningarna av buprenorfin. Vid illamående och kräkningar kommer intravenös tropisetron att användas vid behov.

Dag 4 ska en underarmsven kanyleras med en plastkanyl för blodprovstagning. Tidsbestämda venösa blodprover kommer att tas före administrering av buprenorfin och 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 och 18-20 timmar efter administrering. En annan venkanyl kommer att sättas in i den motsatta underarmen för intravenös administrering av naloxon. Urin kommer att samlas upp i 18-20 timmar.

De psykomotoriska effekterna av buprenorfin kommer att bedömas med visuella analoga skalor (Bond och Lader 1974) och siffersymbolsubstitutionstest (Stone 1984) med 1-2 timmars intervall upp till 12 timmar efter administrering av buprenorfin. Visuella analoga skalor kommer att användas för följande poster: alert / dåsig, bra / dålig prestanda, ingen / stark läkemedelseffekt, obehaglig / behaglig känsla, inget / extremt illamående. För varje farmakodynamisk variabel kommer arean under svarstidskurvan att bestämmas med trapetsregel under 12 timmar.

Den analgetiska effekten av buprenorfin kommer att utvärderas med hjälp av kallpressartestet.