Effecten van posaconazol en voriconazol op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van sublinguaal buprenorfine (PosaBupre)

Variabiliteit in geneesmiddelrespons kan te wijten zijn aan farmacokinetische of farmacodynamische factoren. De redenen waarom mensen verschillen in farmacokinetiek of farmacodynamiek zijn talrijk en omvatten bijvoorbeeld genetische factoren, ziekten, leeftijd en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen. Oxidatiereacties zijn dominant in het metabolisme van geneesmiddelen en cytochroom P-450-enzymen (CYP) zijn erkend als belangrijkste bijdragers. We hebben eerder aangetoond dat geneesmiddelinteracties die worden gemedieerd door de remming van CYP-enzymen van groot klinisch belang kunnen zijn.

Deze studie is gericht op het onderzoeken van de mogelijke interacties van een lage dosis sublinguaal buprenorfine met posaconazol en voriconazol.

Het onderzoek zal worden uitgevoerd met een gerandomiseerd, gebalanceerd cross-over design in drie fasen.

Twaalf mannelijke of vrouwelijke volwassen niet-rokende proefpersonen in de leeftijd van 18-40 jaar met een lichaamsgewicht binnen ± 15% van het ideale gewicht voor de lengte zullen worden gerekruteerd voor het onderzoek. De proefpersonen zullen worden onderworpen aan lichamelijk onderzoek, bepaling van eerdere of huidige chronische ziekten en uitgebreide laboratoriumtests om vast te stellen dat ze in goede gezondheid verkeren. De proefpersonen vullen een aangepaste Finse versie van de misbruikvragen in om hun kwetsbaarheid voor misbruik van opioïden te beoordelen. Laboratoriumscreening omvat CBC (inclusief hemoglobine, hematocriet, differentiële WBC, aantal bloedplaatjes), SGOT, SGPT, alkalische fosfatase, BUN en creatinine, en voor vrouwen een zwangerschapstest. Urine wordt gescreend op glucose, eiwitten en medicijnen met verslavingspotentieel. De bloeddruk in zittende houding moet binnen normale grenzen blijven. Het basislijn-ECG moet normaal zijn.

De proefpersonen zullen op een gerandomiseerde, gekruiste, gebalanceerde manier met tussenpozen van vier weken placebo, vorikonazol of posakonazol krijgen. Op dag 5 wordt de provocatiedosis van 0,4 of 0,6 mg sublinguaal buprenorfine (Temgesic, Schering-Plough) toegediend om 11.00 uur, d.w.z. 1 uur na de laatste dosis placebo, voriconazol of posaconazol. De dosis is 0,6 mg na placebo en 0,4 mg na posaconazol en voriconazol. Indien nodig wordt naloxon (Naloxone B. Braun, Braun) in voldoende doses gegeven om de ernstige bijwerkingen van buprenorfine tegen te gaan. Voor misselijkheid en braken wordt indien nodig intraveneus tropisetron gebruikt.

Op dag 4 wordt een onderarmader gecanuleerd met een plastic canule voor bloedafname. Er zullen getimede veneuze bloedmonsters worden genomen vóór de toediening van buprenorfine en 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 en 18-20 uur na toediening. Een andere veneuze canule zal in de tegenoverliggende onderarm worden ingebracht voor de intraveneuze toediening van naloxon. Urine wordt gedurende 18-20 uur verzameld.

De psychomotorische effecten van buprenorfine zullen worden beoordeeld met visuele analoge schalen (Bond en Lader 1974) en cijfersymboolsubstitutietest (Stone 1984) met tussenpozen van 1-2 uur tot 12 uur na toediening van buprenorfine. Visuele analoge schalen worden gebruikt voor de volgende items: alert / slaperig, goed / slecht presteren, geen / sterke medicijnwerking, onaangenaam / aangenaam gevoel, geen / extreme misselijkheid. Voor elke farmacodynamische variabele wordt de oppervlakte onder de responstijdcurve gedurende 12 uur bepaald volgens de trapeziumregel.

Het analgetische effect van buprenorfine wordt beoordeeld met behulp van de koudedruktest.