Efeitos de Posaconazol e Voriconazol na Farmacocinética e Farmacodinâmica da Buprenorfina Sublingual (PosaBupre)

A variabilidade na resposta ao fármaco pode ser devida a fatores farmacocinéticos ou farmacodinâmicos. As razões pelas quais as pessoas diferem em farmacocinética ou farmacodinâmica são múltiplas e incluem, por exemplo, fatores genéticos, doenças, idade e medicamentos administrados concomitantemente. As reações de oxidação são dominantes no metabolismo das drogas e as enzimas do citocromo P-450 (CYP) foram reconhecidas como principais contribuintes. Mostramos anteriormente que as interações medicamentosas mediadas pela inibição das enzimas CYP podem ser de grande importância clínica.

Este estudo tem como objetivo examinar as possíveis interações de baixa dose de buprenorfina sublingual com posaconazol e voriconazol.

O estudo será conduzido usando um design cross-over balanceado randomizado em três fases.

Doze indivíduos adultos não fumantes, do sexo masculino ou feminino, com idades entre 18 e 40 anos, com peso corporal dentro de ± 15% do peso ideal para a altura, serão recrutados para o estudo. Os sujeitos serão submetidos a exame físico, determinação de doenças crônicas anteriores ou atuais e testes laboratoriais completos para verificar se estão de boa saúde. Os participantes preencherão uma versão finlandesa modificada das perguntas sobre abuso para avaliar sua vulnerabilidade ao abuso de opioides. A triagem laboratorial incluirá hemograma completo (incluindo hemoglobina, hematócrito, leucócitos diferenciais, contagem de plaquetas), SGOT, SGPT, fosfatase alcalina, BUN e creatinina e, para mulheres, um teste de gravidez. A urina será rastreada para glicose, proteínas e drogas com potencial de dependência. A pressão arterial na posição sentada deve estar dentro dos limites normais. O ECG da linha de base deve ser normal.

Os indivíduos receberão de forma aleatória, cruzada e equilibrada, em intervalos de quatro semanas, placebo, vorikonazole ou posakonazol. No dia 5, a dose de desafio de 0,4 ou 0,6 mg de buprenorfina sublingual (Temgesic, Schering-Plough) será administrada às 11h, ou seja, 1 h após a última dose de placebo, voriconazol ou posaconazol. A dose é de 0,6 mg após placebo e 0,4 mg após posaconazol e voriconazol. Se necessário, a naloxona (Naloxona B. Braun, Braun) será administrada em doses suficientes para neutralizar os efeitos adversos graves da buprenorfina. Para náuseas e vômitos, tropisetron intravenoso será usado, se necessário.

No dia 4, uma veia do antebraço será canulada com uma cânula de plástico para coleta de sangue. Amostras de sangue venoso cronometradas serão colhidas antes da administração de buprenorfina e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 e 18-20 horas após a administração. Outra cânula venosa será inserida no antebraço oposto para a administração intravenosa de naloxona. A urina será coletada por 18 a 20 horas.

Os efeitos psicomotores da buprenorfina serão avaliados com escalas visuais analógicas (Bond e Lader 1974) e teste de substituição de símbolos de dígitos (Stone 1984) em intervalos de 1-2 horas até 12 horas após a administração de buprenorfina. As escalas visuais analógicas serão utilizadas para os seguintes itens: alerta/sonolento, bom/baixo desempenho, nenhum/forte efeito da droga, sensação desagradável/agradável, não/enjoos extremos. Para cada variável farmacodinâmica, a área sob a curva de tempo-resposta será determinada pela regra trapezoidal por 12 horas.

O efeito analgésico da buprenorfina será avaliado por meio do teste pressor de frio.