Влияние позаконазола и вориконазола на фармакокинетику и фармакодинамику сублингвального бупренорфина (PosaBupre)

Вариабельность ответа на лекарство может быть обусловлена ​​либо фармакокинеическими, либо фармакодинамическими факторами. Причины, по которым люди различаются по фармакокинетике или фармакодинамике, многочисленны и включают, например, генетические факторы, заболевания, возраст и одновременно принимаемые лекарства. Реакции окисления являются доминирующими в метаболизме лекарственных средств, и ферменты цитохрома Р-450 (CYP) признаны главными участниками. Ранее мы показали, что лекарственные взаимодействия, опосредованные ингибированием ферментов CYP, могут иметь большое клиническое значение.

Это исследование направлено на изучение возможных взаимодействий малых доз бупренорфина сублингвально с позаконазолом и вориконазолом.

Исследование будет проводиться с использованием рандомизированного сбалансированного перекрестного дизайна в три этапа.

Для исследования будут набраны двенадцать взрослых некурящих мужчин или женщин в возрасте от 18 до 40 лет с массой тела в пределах ±15% от идеальной массы тела для данного роста. Субъекты будут подвергнуты физическому осмотру, определению предыдущих или настоящих хронических заболеваний и комплексному лабораторному тестированию, чтобы убедиться, что они в добром здравии. Субъекты будут заполнять модифицированную финскую версию вопросов о злоупотреблении, чтобы оценить свою уязвимость к злоупотреблению опиоидами. Лабораторный скрининг будет включать общий анализ крови (включая гемоглобин, гематокрит, дифференциальный лейкоциты, количество тромбоцитов), SGOT, SGPT, щелочную фосфатазу, BUN и креатинин, а для женщин - тест на беременность. Моча будет проверена на наличие глюкозы, белков и наркотиков, вызывающих привыкание. Артериальное давление в положении сидя должно быть в пределах нормы. Базовая линия ЭКГ должна быть нормальной.

Субъектам будут давать рандомизированным, перекрестным, сбалансированным образом с интервалом в четыре недели либо плацебо, либо вориконазол, либо позаконазол. На 5-й день контрольная доза 0,4 или 0,6 мг сублингвального бупренорфина (Temgesic, Schering-Plough) будет вводиться в 11:00, т.е. через 1 час после последней дозы плацебо, вориконазола или позаконазола. Доза составляет 0,6 мг после плацебо и 0,4 мг после позаконазола и вориконазола. При необходимости назначают налоксон (Naloxone B. Braun, Braun) в дозах, достаточных для противодействия тяжелым побочным эффектам бупренорфина. При тошноте и рвоте при необходимости используется внутривенный трописетрон.

На 4-й день пластиковой канюлей канюлируют вену предплечья для забора крови. Образцы венозной крови берутся до введения бупренорфина и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 и 18-20 часов после введения. Другая венозная канюля будет вставлена ​​в противоположное предплечье для внутривенного введения налоксона. Моча будет собираться в течение 18-20 часов.

Психомоторные эффекты бупренорфина будут оцениваться с помощью визуальной аналоговой шкалы (Bond and Lader, 1974) и теста замены цифровых символов (Stone, 1984) с интервалом в 1-2 часа в течение 12 часов после введения бупренорфина. Визуальные аналоговые шкалы будут использоваться для следующих пунктов: бдительность/сонливость, хорошая/плохая работоспособность, отсутствие/сильный эффект препарата, неприятное/приятное ощущение, отсутствие/сильная тошнота. Для каждой фармакодинамической переменной площадь под кривой ответ-время будет определяться по правилу трапеций в течение 12 часов.

Анальгетический эффект бупренорфина будет оцениваться с помощью холодового прессорного теста.