Effets du posaconazole et du voriconazole sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la buprénorphine sublinguale (PosaBupre)

La variabilité de la réponse médicamenteuse peut être due à des facteurs pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques. Les raisons pour lesquelles les gens diffèrent en matière de pharmacocinétique ou de pharmacodynamique sont multiples et comprennent, par exemple, des facteurs génétiques, des maladies, l'âge et des médicaments administrés de manière concomitante. Les réactions d'oxydation sont dominantes dans le métabolisme des médicaments et les enzymes du cytochrome P-450 (CYP) ont été reconnues comme les principaux contributeurs. Nous avons précédemment montré que les interactions médicamenteuses médiées par l'inhibition des enzymes CYP peuvent avoir une importance clinique majeure.

Cette étude vise à examiner les interactions possibles de la buprénorphine sublinguale à faible dose avec le posaconazole et le voriconazole.

L'étude sera menée à l'aide d'un plan croisé randomisé et équilibré en trois phases.

Douze sujets adultes non fumeurs, hommes ou femmes, âgés de 18 à 40 ans et dont le poids corporel se situe à ± 15 % du poids idéal pour la taille seront recrutés pour l'étude. Les sujets seront soumis à un examen physique, à la détermination de maladies chroniques antérieures ou présentes et à des tests de laboratoire complets pour s'assurer qu'ils sont en bonne santé. Les sujets rempliront une version finlandaise modifiée des questions sur l'abus pour évaluer leur vulnérabilité à l'abus d'opioïdes. Le dépistage en laboratoire comprendra le CBC (y compris l'hémoglobine, l'hématocrite, les globules blancs différentiels, la numération plaquettaire), le SGOT, le SGPT, la phosphatase alcaline, l'urée et la créatinine, et pour les femmes un test de grossesse. L'urine sera examinée pour le glucose, les protéines et les médicaments ayant un potentiel de dépendance. La tension artérielle en position assise doit être dans les limites normales. L'ECG de base doit être normal.

Les sujets recevront de manière randomisée, croisée et équilibrée à des intervalles de quatre semaines soit un placebo, soit du vorikonazole, soit du posakonazole. Au jour 5, la dose d'épreuve de 0,4 ou 0,6 mg de buprénorphine sublinguale (Temgesic, Schering-Plough) sera administrée à 11h00, soit 1 h après la dernière dose de placebo, de voriconazole ou de posaconazole. La dose est de 0,6 mg après placebo et de 0,4 mg après posaconazole et voriconazole. Si nécessaire, de la naloxone (Naloxone B. Braun, Braun) sera administrée à des doses suffisantes pour contrer les effets indésirables graves de la buprénorphine. Pour les nausées et les vomissements, le tropisétron intraveineux sera utilisé, si nécessaire.

Le jour 4, une veine de l'avant-bras sera canulée avec une canule en plastique pour le prélèvement sanguin. Des échantillons de sang veineux chronométrés seront prélevés avant l'administration de buprénorphine et 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 et 18-20 heures après l'administration. Une autre canule veineuse sera insérée dans l'avant-bras opposé pour l'administration intraveineuse de naloxone. L'urine sera recueillie pendant 18 à 20 heures.

Les effets psychomoteurs de la buprénorphine seront évalués avec des échelles visuelles analogiques (Bond et Lader 1974) et un test de substitution de symboles numériques (Stone 1984) à des intervalles de 1 à 2 heures jusqu'à 12 heures après l'administration de la buprénorphine. Des échelles visuelles analogiques seront utilisées pour les items suivants : alerte/somnolence, bonnes/mauvaises performances, aucun/fort effet médicamenteux, sensation désagréable/agréable, aucune/extrême nausée. Pour chaque variable pharmacodynamique, l'aire sous la courbe temps de réponse sera déterminée par règle trapézoïdale pendant 12 heures.

L'effet analgésique de la buprénorphine sera évalué à l'aide du test du presseur à froid.