Effekter av posakonazol og vorikonazol på farmakokinetikken og farmakodynamikken til sublingualt buprenorfin (PosaBupre)

Variasjon i medikamentrespons kan skyldes enten farmakokinetiske eller farmakodynamiske faktorer. Årsakene til at mennesker er forskjellige i farmakokinetikk eller farmakodynamikk er mange og inkluderer f.eks. genetiske faktorer, sykdommer, alder og samtidig administrerte legemidler. Oksidasjonsreaksjoner er dominerende i metabolismen av legemidler, og cytokrom P-450-enzymer (CYP) har blitt anerkjent som hovedbidragsytere. Vi har tidligere vist at legemiddelinteraksjoner mediert av hemming av CYP-enzymer kan være av stor klinisk betydning.

Denne studien har som mål å undersøke mulige interaksjoner mellom lavdose sublingualt buprenorfin med posakonazol og vorikonazol.

Studien vil bli utført ved hjelp av et randomisert, balansert cross-over design i tre faser.

Tolv mannlige eller kvinnelige voksne ikke-røykere i alderen 18-40 år med kroppsvekter innenfor ±15 % av idealvekten for høyde vil bli rekruttert til studien. Forsøkspersonene vil bli underkastet fysisk undersøkelse, bestemmelse av tidligere eller nåværende kroniske sykdommer, og omfattende laboratorietesting for å sikre at de har god helse. Forsøkspersonene vil fylle ut en modifisert finsk versjon av misbruksspørsmålene for å vurdere deres sårbarhet for opioidmisbruk. Laboratoriescreening vil inkludere CBC (inkludert hemoglobin, hematokrit, differensiell WBC, antall blodplater), SGOT, SGPT, alkalisk fosfatase, BUN og kreatinin, og for kvinner en graviditetstest. Urin vil bli screenet for glukose, proteiner og medikamenter med avhengighetspotensial. Blodtrykket i sittende stilling må være innenfor normale grenser. Basislinje-EKG må være normalt.

Forsøkspersonene vil bli gitt på en randomisert, cross-over, balansert måte med intervaller på fire uker, enten placebo, vorikonazol eller posakonazol. På dag 5 vil utfordringsdosen på 0,4 eller 0,6 mg sublingualt buprenorfin (Temgesic, Schering-Plough) administreres kl. 11.00, dvs. 1 time etter siste dose placebo, vorikonazol eller posakonazol. Dosen er 0,6 mg etter placebo og 0,4 mg etter posakonazol og vorikonazol. Om nødvendig vil nalokson (Naloxone B. Braun, Braun) gis i tilstrekkelige doser for å motvirke de alvorlige bivirkningene av buprenorfin. Ved kvalme og oppkast vil intravenøs tropisetron brukes om nødvendig.

På dag 4 vil en underarmsvene kanyleres med en plastkanyle for blodprøvetaking. Tidsbestemt venøse blodprøver vil bli tatt før administrering av buprenorfin og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 og 18-20 timer etter administrering. En annen venekanyle vil bli satt inn i motsatt underarm for intravenøs administrering av nalokson. Urin vil bli samlet i 18-20 timer.

De psykomotoriske effektene av buprenorfin vil bli vurdert med visuelle analoge skalaer (Bond og Lader 1974) og siffersymbolsubstitusjonstest (Stone 1984) med 1-2 timers intervaller opptil 12 timer etter buprenorfinadministrasjon. Visuelle analoge skalaer vil bli brukt for følgende elementer: våken / døsig, god / dårlig ytelse, ingen / sterk medikamenteffekt, ubehagelig / behagelig følelse, ingen / ekstrem kvalme. For hver farmakodynamisk variabel vil arealet under responstidskurven bli bestemt ved trapesregel i 12 timer.

Den smertestillende effekten av buprenorfin vil bli evaluert ved hjelp av kaldpressor-testen.