Efectos de posaconazol y voriconazol sobre la farmacocinética y la farmacodinamia de la buprenorfina sublingual (PosaBupre)

La variabilidad en la respuesta al fármaco puede deberse a factores farmacocinéticos o farmacodinámicos. Las razones por las que las personas difieren en farmacocinética o farmacodinámica son múltiples e incluyen, por ejemplo, factores genéticos, enfermedades, edad y fármacos administrados concomitantemente. Las reacciones de oxidación son dominantes en el metabolismo de los fármacos y se ha reconocido que las enzimas del citocromo P-450 (CYP) son las principales contribuyentes. Hemos demostrado previamente que las interacciones farmacológicas mediadas por la inhibición de las enzimas CYP pueden tener una gran importancia clínica.

Este estudio tiene como objetivo examinar las posibles interacciones de la buprenorfina sublingual en dosis bajas con posaconazol y voriconazol.

El estudio se llevará a cabo mediante un diseño cruzado equilibrado y aleatorizado en tres fases.

Se reclutarán para el estudio doce sujetos adultos no fumadores, hombres o mujeres, de 18 a 40 años de edad con pesos corporales dentro de ±15 % del peso ideal para la altura. Los sujetos serán sometidos a examen físico, determinación de enfermedades crónicas previas o presentes, y pruebas de laboratorio integrales para asegurarse de que gozan de buena salud. Los sujetos completarán una versión finlandesa modificada de las Preguntas de abuso para evaluar su vulnerabilidad al abuso de opioides. Las pruebas de laboratorio incluirán CBC (incluyendo hemoglobina, hematocrito, WBC diferencial, recuento de plaquetas), SGOT, SGPT, fosfatasa alcalina, BUN y creatinina, y para las mujeres una prueba de embarazo. Se examinará la orina para detectar glucosa, proteínas y fármacos con potencial adictivo. La presión arterial en posición sentada debe estar dentro de los límites normales. El ECG de línea base debe ser normal.

Los sujetos recibirán de forma aleatoria, cruzada y equilibrada a intervalos de cuatro semanas, ya sea placebo, vorikonazol o posakonazol. El día 5, la dosis de desafío de 0,4 o 0,6 mg de buprenorfina sublingual (Temgesic, Schering-Plough) se administrará a las 11:00 h, es decir, 1 h después de la última dosis de placebo, voriconazol o posaconazol. La dosis es de 0,6 mg después del placebo y de 0,4 mg después de posaconazol y voriconazol. Si es necesario, se administrará naloxona (Naloxone B. Braun, Braun) en dosis suficientes para contrarrestar los efectos adversos graves de la buprenorfina. Para las náuseas y los vómitos, se utilizará tropisetrón intravenoso, si es necesario.

El día 4, se canulará una vena del antebrazo con una cánula de plástico para tomar muestras de sangre. Se extraerán muestras de sangre venosa cronometradas antes de la administración de buprenorfina y 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 y 18-20 horas después de la administración. Se insertará otra cánula venosa en el antebrazo opuesto para la administración intravenosa de naloxona. La orina se recogerá durante 18-20 horas.

Los efectos psicomotores de la buprenorfina se evaluarán con escalas analógicas visuales (Bond y Lader 1974) y la prueba de sustitución de símbolos de dígitos (Stone 1984) en intervalos de 1 a 2 horas hasta 12 horas después de la administración de buprenorfina. Se utilizarán escalas analógicas visuales para los siguientes ítems: alerta/somnolencia, buen/bajo desempeño, sin/fuerte efecto de la droga, sensación desagradable/agradable, sin/náusea extrema. Para cada variable farmacodinámica, el área bajo la curva de tiempo de respuesta se determinará por regla trapezoidal durante 12 horas.

El efecto analgésico de la buprenorfina se evaluará mediante la prueba del frío.