Effetti di posaconazolo e voriconazolo sulla farmacocinetica e farmacodinamica della buprenorfina sublinguale (PosaBupre)

La variabilità nella risposta al farmaco può essere dovuta a fattori farmacocinetici o farmacodinamici. Le ragioni per cui le persone differiscono nella farmacocinetica o nella farmacodinamica sono molteplici e includono, ad esempio, fattori genetici, malattie, età e farmaci somministrati in concomitanza. Le reazioni di ossidazione sono dominanti nel metabolismo dei farmaci e gli enzimi del citocromo P-450 (CYP) sono stati riconosciuti come i principali contributori. Abbiamo precedentemente dimostrato che le interazioni farmacologiche mediate dall'inibizione degli enzimi CYP possono avere un significato clinico importante.

Questo studio ha lo scopo di esaminare le possibili interazioni di buprenorfina sublinguale a basso dosaggio con posaconazolo e voriconazolo.

Lo studio sarà condotto utilizzando un disegno incrociato randomizzato ed equilibrato in tre fasi.

Dodici soggetti adulti non fumatori maschi o femmine di età compresa tra 18 e 40 anni con peso corporeo entro ± 15% del peso ideale per l'altezza saranno reclutati per lo studio. I soggetti saranno sottoposti a esame fisico, determinazione di malattie croniche pregresse o presenti e test di laboratorio completi per accertare che siano in buona salute. I soggetti compileranno una versione finlandese modificata delle domande sull'abuso per valutare la loro vulnerabilità all'abuso di oppiacei. Lo screening di laboratorio includerà emocromo (inclusi emoglobina, ematocrito, globuli bianchi differenziali, conta piastrinica), SGOT, SGPT, fosfatasi alcalina, azotemia e creatinina e per le donne un test di gravidanza. L'urina sarà sottoposta a screening per glucosio, proteine ​​e droghe con potenziale dipendenza. La pressione sanguigna in posizione seduta deve rientrare nei limiti normali. L'ECG della linea di base deve essere normale.

Ai soggetti verrà somministrato in modo randomizzato, incrociato e bilanciato a intervalli di quattro settimane placebo, vorikonazolo o posakonazolo. Il giorno 5, la dose di sfida di 0,4 o 0,6 mg di buprenorfina sublinguale (Temgesic, Schering-Plough) sarà somministrata alle 11:00, cioè 1 ora dopo l'ultima dose di placebo, voriconazolo o posaconazolo. La dose è di 0,6 mg dopo il placebo e di 0,4 mg dopo posaconazolo e voriconazolo. Se necessario, verrà somministrato naloxone (Naloxone B. Braun, Braun) in dosi sufficienti per contrastare i gravi effetti avversi della buprenorfina. Per la nausea e il vomito, se necessario, verrà utilizzato il tropisetron per via endovenosa.

Il giorno 4, una vena dell'avambraccio verrà incannulata con una cannula di plastica per il prelievo di sangue. Verranno prelevati campioni di sangue venoso temporizzati prima della somministrazione di buprenorfina e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 e 18-20 ore dopo la somministrazione. Un'altra cannula venosa verrà inserita nell'avambraccio opposto per la somministrazione endovenosa di naloxone. L'urina sarà raccolta per 18-20 ore.

Gli effetti psicomotori della buprenorfina saranno valutati con scale analogiche visive (Bond e Lader 1974) e test di sostituzione del simbolo delle cifre (Stone 1984) a intervalli di 1-2 ore fino a 12 ore dopo la somministrazione di buprenorfina. Verranno utilizzate scale analogiche visive per i seguenti elementi: allerta/sonnolenza, prestazioni buone/scarse, effetto del farmaco assente/forte, sensazione spiacevole/piacevole, nausea assente/estrema. Per ogni variabile farmacodinamica, l'area sotto la curva del tempo di risposta sarà determinata mediante regola trapezoidale per 12 ore.

L'effetto analgesico della buprenorfina sarà valutato mediante il cold pressor test.