Wpływ pozakonazolu i worykonazolu na farmakokinetykę i farmakodynamikę buprenorfiny podawanej podjęzykowo (PosaBupre)

Zmienność odpowiedzi na lek może wynikać z czynników farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych. Powody, dla których ludzie różnią się farmakokinetyką lub farmakodynamiką, są wielorakie i obejmują np. czynniki genetyczne, choroby, wiek i jednocześnie stosowane leki. Reakcje utleniania dominują w metabolizmie leków, a enzymy cytochromu P-450 (CYP) zostały uznane za ich główny udział. Wcześniej wykazaliśmy, że interakcje leków, w których pośredniczy hamowanie enzymów CYP, mogą mieć duże znaczenie kliniczne.

Niniejsze badanie ma na celu zbadanie możliwych interakcji buprenorfiny podawanej podjęzykowo w małej dawce z pozakonazolem i worykonazolem.

Badanie zostanie przeprowadzone przy użyciu losowego, zrównoważonego projektu krzyżowego w trzech fazach.

Do badania zostanie zrekrutowanych dwunastu dorosłych mężczyzn lub kobiet, niepalących, w wieku 18-40 lat, o masie ciała w granicach ±15% idealnej wagi dla wzrostu. Pacjenci zostaną poddani badaniu fizykalnemu, określeniu przebytych lub obecnych chorób przewlekłych oraz kompleksowym badaniom laboratoryjnym w celu upewnienia się, że są w dobrym stanie zdrowia. Badani wypełnią zmodyfikowaną fińską wersję pytań dotyczących nadużyć, aby ocenić swoją podatność na nadużywanie opioidów. Laboratoryjne badania przesiewowe będą obejmowały morfologię krwi (w tym hemoglobinę, hematokryt, różnicowanie WBC, liczbę płytek krwi), SGOT, SGPT, fosfatazę alkaliczną, BUN i kreatyninę, aw przypadku kobiet test ciążowy. Mocz zostanie przebadany pod kątem glukozy, białek i leków o potencjale uzależniającym. Ciśnienie krwi w pozycji siedzącej musi mieścić się w granicach normy. Podstawowe EKG musi być prawidłowe.

Osobnikom będzie podawane losowo, naprzemiennie, w zrównoważony sposób w odstępach czterotygodniowych placebo, worykonazol lub pozakonazol. W dniu 5 dawka prowokacyjna 0,4 lub 0,6 mg buprenorfiny podjęzykowej (Temgesic, Schering-Plough) zostanie podana o godzinie 11.00, tj. 1 h po ostatniej dawce placebo, worykonazolu lub pozakonazolu. Dawka wynosi 0,6 mg po placebo i 0,4 mg po pozakonazolu i worykonazolu. W razie potrzeby zostanie podany nalokson (Naloxone B. Braun, Braun) w dawkach wystarczających do przeciwdziałania ciężkim skutkom niepożądanym buprenorfiny. W przypadku nudności i wymiotów w razie potrzeby stosuje się dożylny tropisetron.

Czwartego dnia żyła przedramienia zostanie zakaniulowana plastikową kaniulą w celu pobrania krwi. Próbki krwi żylnej zostaną pobrane przed podaniem buprenorfiny oraz 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 i 18-20 godzin po podaniu. Kolejna kaniula żylna zostanie włożona do przeciwległego przedramienia w celu dożylnego podania naloksonu. Mocz będzie zbierany przez 18-20 godzin.

Efekty psychomotoryczne buprenorfiny będą oceniane za pomocą wizualnej skali analogowej (Bond i Lader 1974) oraz testu zastępowania symboli cyfrowych (Stone 1984) w odstępach 1-2 godzinnych do 12 godzin po podaniu buprenorfiny. Wizualne skale analogowe będą stosowane dla następujących pozycji: czujność/senność, dobre/słabe działanie, brak/silne działanie leku, nieprzyjemne/przyjemne uczucie, brak/skrajne nudności. Dla każdej zmiennej farmakodynamicznej pole pod krzywą odpowiedzi-czasu będzie określane metodą trapezu przez 12 godzin.

Działanie przeciwbólowe buprenorfiny zostanie ocenione za pomocą testu presyjnego na zimno.