Auswirkungen von Posaconazol und Voriconazol auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von sublingualem Buprenorphin (PosaBupre)

Schwankungen im Ansprechen auf Arzneimittel können entweder auf pharmakokinetische oder pharmakodynamische Faktoren zurückzuführen sein. Die Gründe, warum sich Menschen in der Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik unterscheiden, sind vielfältig und umfassen z. B. genetische Faktoren, Krankheiten, Alter und gleichzeitig verabreichte Medikamente. Oxidationsreaktionen sind im Metabolismus von Arzneimitteln vorherrschend, und Cytochrom-P-450-Enzyme (CYP) wurden als Hauptverursacher erkannt. Wir haben zuvor gezeigt, dass Arzneimittelwechselwirkungen, die durch die Hemmung von CYP-Enzymen vermittelt werden, von großer klinischer Bedeutung sein können.

Ziel dieser Studie ist es, die möglichen Wechselwirkungen von niedrig dosiertem sublingualem Buprenorphin mit Posaconazol und Voriconazol zu untersuchen.

Die Studie wird mit einem randomisierten, ausgewogenen Cross-Over-Design in drei Phasen durchgeführt.

Zwölf männliche oder weibliche erwachsene Nichtraucher im Alter von 18 bis 40 Jahren mit einem Körpergewicht innerhalb von ±15 % des Idealgewichts für die Körpergröße werden für die Studie rekrutiert. Die Probanden werden einer körperlichen Untersuchung, der Bestimmung früherer oder gegenwärtiger chronischer Krankheiten und umfassenden Labortests unterzogen, um sicherzustellen, dass sie bei guter Gesundheit sind. Die Probanden füllen eine modifizierte finnische Version der Missbrauchsfragen aus, um ihre Anfälligkeit für Opioidmissbrauch einzuschätzen. Das Labor-Screening umfasst CBC (einschließlich Hämoglobin, Hämatokrit, Differential-WBC, Thrombozytenzahl), SGOT, SGPT, alkalische Phosphatase, BUN und Kreatinin und für Frauen einen Schwangerschaftstest. Der Urin wird auf Glukose, Proteine ​​und Drogen mit Suchtpotenzial untersucht. Der Blutdruck im Sitzen muss innerhalb normaler Grenzen liegen. Das Basislinien-EKG muss normal sein.

Den Probanden wird randomisiert, über Kreuz und ausgewogen in Abständen von vier Wochen entweder Placebo, Vorikonazol oder Posakonazol verabreicht. Am Tag 5 wird die Auslösedosis von 0,4 oder 0,6 mg sublingualem Buprenorphin (Temgesic, Schering-Plough) um 11.00 Uhr verabreicht, d. h. 1 Stunde nach der letzten Dosis von Placebo, Voriconazol oder Posaconazol. Die Dosis beträgt 0,6 mg nach Placebo und 0,4 mg nach Posaconazol und Voriconazol. Bei Bedarf wird Naloxon (Naloxone B. Braun, Braun) in ausreichender Dosierung gegeben, um den schweren Nebenwirkungen von Buprenorphin entgegenzuwirken. Bei Übelkeit und Erbrechen wird bei Bedarf intravenöses Tropisetron verabreicht.

Am Tag 4 wird eine Unterarmvene mit einer Plastikkanüle zur Blutentnahme kanüliert. Vor der Verabreichung von Buprenorphin und 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 und 18–20 Stunden nach der Verabreichung werden zeitlich festgelegte venöse Blutproben entnommen. Zur intravenösen Verabreichung von Naloxon wird eine weitere Venenkanüle in den gegenüberliegenden Unterarm eingeführt. Urin wird für 18-20 Stunden gesammelt.

Die psychomotorischen Wirkungen von Buprenorphin werden mit visuellen Analogskalen (Bond und Lader 1974) und einem Ziffernsymbol-Substitutionstest (Stone 1984) in 1-2-Stunden-Intervallen bis zu 12 Stunden nach der Buprenorphin-Verabreichung bewertet. Visuelle Analogskalen werden für folgende Items verwendet: wach / schläfrig, gute / schlechte Leistung, keine / starke Arzneimittelwirkung, unangenehmes / angenehmes Gefühl, keine / extreme Übelkeit. Für jede pharmakodynamische Variable wird die Fläche unter der Reaktionszeitkurve für 12 Stunden nach der Trapezregel bestimmt.

Die analgetische Wirkung von Buprenorphin wird mit dem Kaltpressortest bewertet.