Posakonatsolin ja vorikonatsolin vaikutukset sublingvaalisen buprenorfiinin farmakokinetiikkaan ja farmakodynamiikkaan (PosaBupre)

Lääkevasteen vaihtelu voi johtua joko farmakokineettisistä tai farmakodynaamisista tekijöistä. Syitä siihen, miksi ihmiset eroavat farmakokinetiikasta tai farmakodynamiikasta, ovat moninaiset ja sisältävät esimerkiksi geneettiset tekijät, sairaudet, ikä ja samanaikaisesti annettavat lääkkeet. Hapetusreaktiot ovat hallitsevia lääkkeiden metaboliassa, ja sytokromi P-450 -entsyymit (CYP) on tunnustettu tärkeimmiksi vaikuttajiksi. Olemme aiemmin osoittaneet, että CYP-entsyymien eston välittämillä lääkeinteraktioilla voi olla suuri kliininen merkitys.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tutkia pieniannoksisen sublingvaalisen buprenorfiinin mahdollisia yhteisvaikutuksia posakonatsolin ja vorikonatsolin kanssa.

Tutkimus toteutetaan satunnaistetulla, tasapainotetulla ristikkäissuunnittelulla kolmessa vaiheessa.

Tutkimukseen otetaan kaksitoista aikuista tupakoimatonta mies- tai naispuolista 18-40-vuotiasta henkilöä, joiden paino on ±15 % pituuden mukaisesta ihannepainosta. Koehenkilöille tehdään fyysinen tarkastus, aiempien tai nykyisten kroonisten sairauksien määrittäminen ja kattava laboratoriotutkimus, jolla varmistetaan heidän terveytensä. Koehenkilöt täyttävät muokatun suomenkielisen version väärinkäyttökysymyksistä arvioidakseen haavoittuvuuttaan opioidien väärinkäytölle. Laboratorioseulonta sisältää CBC (mukaan lukien hemoglobiini, hematokriitti, differentiaalinen valkosolujen määrä, verihiutaleiden määrä), SGOT, SGPT, alkalinen fosfataasi, BUN ja kreatiniini sekä naisille raskaustesti. Virtsasta seulotaan glukoosi, proteiinit ja riippuvuutta aiheuttavat lääkkeet. Istuvassa asennossa verenpaineen tulee olla normaalirajoissa. Perusviiva-EKG:n on oltava normaali.

Koehenkilöille annetaan satunnaistetulla, ristikkäisellä ja tasapainoisella tavalla neljän viikon välein joko lumelääkettä, vorikonatsolia tai posakonatsolia. Päivänä 5 annetaan 0,4 tai 0,6 mg:n altistusannos sublingvaalista buprenorfiinia (Temgesic, Schering-Plough) klo 11.00, eli 1 tunti viimeisen lume-, vorikonatsolin tai posakonatsolin annoksen jälkeen. Annos on 0,6 mg lumelääkkeen jälkeen ja 0,4 mg posakonatsolin ja vorikonatsolin jälkeen. Tarvittaessa naloksonia (Naloxone B. Braun, Braun) annetaan riittävinä annoksina estämään buprenorfiinin vakavia haittavaikutuksia. Pahoinvointiin ja oksenteluun käytetään tarvittaessa suonensisäistä tropisetronia.

Päivänä 4 kyynärvarren laskimo kanyloidaan muovikanyylillä verinäytteitä varten. Ajastetut laskimoverinäytteet otetaan ennen buprenorfiinin antamista ja 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 ja 18-20 tuntia annon jälkeen. Toinen laskimokanyyli asetetaan vastakkaiseen kyynärvarteen naloksonin suonensisäistä antamista varten. Virtsaa kerätään 18-20 tunnin ajan.

Buprenorfiinin psykomotorisia vaikutuksia arvioidaan visuaalisilla analogisilla asteikoilla (Bond ja Lader 1974) ja numerosymbolien korvaustestillä (Stone 1984) 1-2 tunnin välein aina 12 tuntiin asti buprenorfiinin annon jälkeen. Visuaalisia analogisia vaakoja käytetään seuraaviin asioihin: valpas / unelias, hyvä / huono suorituskyky, ei / voimakas lääkevaikutus, epämiellyttävä / miellyttävä tunne, ei / äärimmäinen pahoinvointi. Jokaisen farmakodynaamisen muuttujan kohdalla vaste-aikakäyrän alla oleva pinta-ala määritetään puolisuunnikkaan muotoisella säännöllä 12 tunnin ajan.

Buprenorfiinin kipua lievittävä vaikutus arvioidaan kylmäpainetestillä.