Effekter af posaconazol og voriconazol på farmakokinetikken og farmakodynamikken af ​​sublingual buprenorphin (PosaBupre)

Variation i lægemiddelrespons kan skyldes enten farmakokinetiske eller farmakodynamiske faktorer. Årsagerne til, at mennesker er forskellige i farmakokinetik eller farmakodynamik, er mange og omfatter fx genetiske faktorer, sygdomme, alder og samtidig administrerede lægemidler. Oxidationsreaktioner er dominerende i stofskiftet af lægemidler, og cytochrom P-450-enzymer (CYP) er blevet anerkendt som hovedbidragsydere. Vi har tidligere vist, at lægemiddelinteraktioner medieret af hæmning af CYP-enzymer kan være af stor klinisk betydning.

Denne undersøgelse har til formål at undersøge de mulige interaktioner mellem lavdosis sublingual buprenorphin med posaconazol og voriconazol.

Undersøgelsen vil blive udført ved hjælp af et randomiseret, afbalanceret cross-over design i tre faser.

Tolv mandlige eller kvindelige voksne ikke-rygere forsøgspersoner i alderen 18-40 år med kropsvægte inden for ±15 % af den ideelle vægt for højden vil blive rekrutteret til undersøgelsen. Forsøgspersonerne vil blive underkastet fysisk undersøgelse, bestemmelse af tidligere eller nuværende kroniske sygdomme og omfattende laboratorieundersøgelser for at sikre, at de er ved godt helbred. Forsøgspersonerne vil udfylde en modificeret finsk version af Misbrugsspørgsmålene for at vurdere deres sårbarhed for opioidmisbrug. Laboratoriescreening vil omfatte CBC (herunder hæmoglobin, hæmatokrit, differentiel WBC, blodpladetal), SGOT, SGPT, alkalisk fosfatase, BUN og kreatinin, og for kvinder en graviditetstest. Urin vil blive screenet for glukose, proteiner og stoffer med afhængighedspotentiale. Blodtrykket i siddende stilling skal være inden for normale grænser. Basislinje-EKG skal være normalt.

Forsøgspersonerne vil blive givet på en randomiseret, cross-over, afbalanceret måde med intervaller på fire uger, enten placebo, vorikonazol eller posakonazol. På dag 5 vil udfordringsdosis på 0,4 eller 0,6 mg sublingual buprenorphin (Temgesic, Schering-Plough) blive indgivet kl. 11.00, dvs. 1 time efter den sidste dosis placebo, voriconazol eller posaconazol. Dosis er 0,6 mg efter placebo og 0,4 mg efter posaconazol og voriconazol. Om nødvendigt vil naloxon (Naloxone B. Braun, Braun) blive givet i tilstrækkelige doser til at modvirke de alvorlige bivirkninger af buprenorphin. Ved kvalme og opkastning anvendes intravenøs tropisetron, hvis det er nødvendigt.

På dag 4 vil en underarmsvene blive kanyleret med en plastikkanyle til blodprøvetagning. Tidsbestemt venøse blodprøver vil blive udtaget før administration af buprenorphin og 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 og 18-20 timer efter administration. En anden venekanyle vil blive indsat i den modsatte underarm til intravenøs administration af naloxon. Urin vil blive opsamlet i 18-20 timer.

De psykomotoriske virkninger af buprenorphin vil blive vurderet med visuelle analoge skalaer (Bond og Lader 1974) og ciffersymbolsubstitutionstest (Stone 1984) med 1-2 timers intervaller op til 12 timer efter administration af buprenorphin. Visuelle analoge skalaer vil blive brugt til følgende emner: opmærksom / døsig, god / dårlig ydeevne, ingen / stærk lægemiddeleffekt, ubehagelig / behagelig følelse, ingen / ekstrem kvalme. For hver farmakodynamisk variabel vil arealet under responstidskurven blive bestemt ved en trapezformet regel i 12 timer.

Den analgetiske virkning af buprenorphin vil blive evalueret ved hjælp af koldpressor-testen.