Kortikotropinfrisättande hormon (CRH) lyhördhet hos barn med funktionell dyspepsi

Det primära syftet med denna studie är att utvärdera om det finns skillnader i CRH (Corticotropin Releasing Hormone) känslighet hos barn och ungdomar med FD (Functional Dyspepsi) jämfört med kontroller. Vidare avser vi att utforska sambandet mellan CRH-respons, inflammatoriska cytokiner, tillstånds- och egenskapsångest och självrapporterade symtom.

De specifika syftena med studien är:

1. För att avgöra om förändringar i serumcytokinprofiler, hjärtfrekvensvariationer, stressprofilparametrar, tillstånds- och dragångest och självrapporterade symtom skiljer sig åt mellan patienter med FD och kontroller efter CRH-infusion.
2. För att avgöra om förändringar i serum ACTH (Adreno-kortikotropiskt hormon) eller kortisol efter CRH-infusion skiljer sig mellan patienter med FD och kontroller eller som en funktion av omfattningen av tillstånds- eller egenskapsångest bland FD-patienter.

Denna studie är en pilotstudie på en plats.

Biokemiskt svar på CRH-stimulering kommer att undersökas för var och en av cytokinerna, mediatorerna och hormonerna som beskrivs häri genom att beräkna deras bildningshastighet, maximal koncentration (Cmax), tid till maximal koncentration (Tmax), total kroppsexponering (AUC) och återhämtningshastighet (i förekommande fall). Farmakokinetiska analyser kommer att tillämpas på data där det finns tydliga stigande och fallande faser på koncentrationen kontra tidsprofilen. Koncentration kontra tid data kommer att anpassas till kurvan med hjälp av en peeling-algoritm för att generera initiala polyexponentiella parameteruppskattningar. Slutliga uppskattningar av den skenbara återhämtningshastigheten kommer att bestämmas från en iterativ, icke-linjär viktad minsta kvadraters regressionsalgoritm. Bedömning av passform för den farmakokinetiska modellen kommer att göras med hjälp av standardkriterier (t.ex. Akaike och Schwartz informationskriterier, objektiv funktion och variationskoefficienterna för uppskattade parametrar), fördelningen av viktade restskattningar och sambandet mellan de observerade och förutsagda koncentrationer. Modelloberoende farmakokinetiska parametrar kommer att beräknas med hjälp av standardtekniker (dvs. statistisk momentteori). Individuella Cmax och Tmax kommer att uppskattas genom inspektion av den observerade plasmakoncentrationen mot tidsdata. Arean under kurvan för plasmakoncentration mot tid kommer att bestämmas med hjälp av den blandade log-linjära trapetsformade regeln (ingen extrapolering av AUC till oändlighet kommer att utföras). Dessa analyser kommer att utföras i Kinetica v5.0 (ThermoElectron, Philadelphia, PA). Skillnader mellan fall och kontroller på kontinuerliga svarsvariabler kommer att jämföras med hjälp av ett tvåsidigt oberoende urval t-test. Samband mellan kontinuerliga svarsvariabler kommer att utvärderas genom univariat analys av varians, linjära och olinjära regressionstekniker. Kategoriska patientfaktorer och svarsvariabler kommer att jämföras med Fishers exakta test på en 2 x 2 korstabell. Alla statistiska analyser kommer att utföras med SSPS-programpaketet (version 15.0, SPSS Inc., Chicago, IL).

Provstorlek

En provstorlek på 12 för varje grupp (kontroller och FD-patienter) valdes. Tolv patienter per grupp ger 99 % kraft att upptäcka en 1,5 gånger större ACTH-utsöndring hos FD-patienter jämfört med kontroller med standardavvikelsen som antas vara 20 % baserat på 2 tidigare vuxenstudier (som båda upptäckte ungefär en 2-faldig ökning ). Effekten kan vara lägre för sekundär analys, men detta anses acceptabelt med tanke på denna studies pilotkaraktär.

Det kommer att finnas två grupper som består av försökspersoner som har setts på buksmärtkliniken för buksmärtor av minst 8 veckors varaktighet och som uppfyller symtombaserade kriterier för FD och som är schemalagda för endoskopi och kontroller, som inte har någon nyligen anamnes på buksmärtor. .

Båda grupperna kommer att genomgå samma tester/procedurer.

Deltagarna kommer att fasta i minst 8 timmar före utvärderingen, som börjar mellan 8 och 10 på morgonen. Kvinnliga deltagare > 10 år kommer att ges en UCG som standardpraxis innan de får någon medicin eller drog. Föräldern och barnet kommer att slutföra BASC-2 och tillstånds- och egenskapsversionerna av STICSA-C. En stressprofil för biofeedback kommer att utföras. Därefter kommer en IV-kateter att placeras och deltagaren kommer att få slappna av i 30 minuter innan nästa del av studien. Deltagaren kommer sedan att genomgå 30 minuters baslinjeövervakning av hjärtfrekvensen före CRH-stimuleringstestet. Efter 30 minuters baslinjeperiod kommer ett blodprov att tas för serumcytokiner, ACTH, kortisol och CBG. Deltagaren kommer att bedöma svårighetsgraden av buksmärtor, illamående respektive uppblåsthet på en 10-gradig skala.

För CRH-stimuleringstestet kommer korticorelin (en analog till humant CRH) att administreras i en dos på 1 mikrogram per kg kroppsvikt (till maximalt 100 mikrogram) tillfört under 1 minut. Blodprov kommer att tas med 15 minuters intervall under 60 minuter för bestämning av ACTH-, kortisol- och CBG-koncentrationer. Följande kommer att erhållas eller registreras efter 15, 30 och 60 minuter: blodprover för cytokinkoncentrationer, bedömningar (på en 10-gradig skala) av buksmärtor, illamående och uppblåsthet, stressprofilparametrar och självrapporterad tillståndsångest (dvs. STICSA-C Ditt humör i detta ögonblick). Pulsövervakning kommer att utföras under 60-minutersperioden.

CRH-stimuleringstestet är ett rutinmässigt använt diagnostiskt test inom endokrina. Det är dock inte rutin för någon av de två grupperna av deltagare i denna studie.

Åtgärder

1. Hjärtfrekvensvariabilitet (HRV)

   Elektrokardiogrammet kommer att spelas in och HRV utvärderas med hjälp av en I-330 C2 Physiograph (J & J Engineering, Poulsbo, WA) och Window USE Physiolab programvara. MC-5SGW elektrodkablar kommer att användas för att ansluta till 2 handledselektroder (+ till vänster) och en EDR-jord som kommer att placeras på ett finger.

   HRV-signalen kommer att härledas från EKG-data. Övergripande effektspektralanalys kommer att tillämpas på HRV-signalen för att extrahera sympathovagala parametrar: effekt i låg frekvens (LF) och effekt i hög frekvens (HF). LF definieras som arean under kurvan i frekvensområdet 0,04-0,15 Hz och HF definieras som arean under kurvan i frekvensområdet 0,15-0,50 Hz. Effekten i LF-bandet (0,04-0,15 Hz) representerar huvudsakligen sympatisk aktivitet och effekten i HF-bandet (0,15-0,5 Hz) av HRV-effektspektrumet representerar rent parasympatisk eller vagal aktivitet. LF-till-HF-förhållandet kommer också att beräknas som ett mått på sympathovagal balans.

2. Stressprofil

   Biofeedback-stressprofilavläsningar kommer att registreras med en enda I-330 C2 Physiograph (J & J Engineering, Poulsbo, WA), med hjälp av Windows USE 3 Physiolab-programvara.

   Följande metoder kommer att övervakas på alla patienter:

   1. Ytelektromyograf (sEMG) - avläsningar kommer att mätas i mikrovolt (mcv) med bredbandsplacering på frontalis; efter standard hudförberedelse placeras förgelade silver/silverklorid sensorer med röda prickar på ett finger ovanför varje ögonbryn och fästs till en MV-1L sEMG-kabel via CL 50 alligatorklämmor. sEMG-sensorer kommer också att placeras på pulspunkterna på båda handlederna för att övervaka och återkoppla hjärtslag.
   2. Perifer hudtemperatur (TEMP) - kommer att mätas i grader Fahrenheit (F.) via en termistor (RV-5 TEMP/EDR-sensor) som är fäst vid plattan på deltagarens långfinger (eller ersättande 3:e siffran) på den dominerande handen.
   3. Elektrodermal respons (EDR) - hudkonduktansaktivitet (SCA) kommer att mätas i mikroohm (µohm) av en (RV-5 TEMP/EDR-sensor) fäst vid det dominerande pekfingret med en SE 35 EDG 8 mm snäppskiva av silver/silverklorid. inbäddad i ett kardborrefäste med saltlösningsbaserad gel på skivan, för att säkerställa hudkontakt.

3. Plasmaproteiner (cytokiner/mediatorer/hormoner)

   Cirka 39 ml blod kommer att samlas in genom IV-katetern för plasmaproteinbestämningar inklusive TNF-α, IL-4, IL-5, IL-8, eotaxin-3, MCP-1, MMP-9, ECP, MBP, kortisol , ACTH och CBG. Plasmaproteiner kommer att mätas med kommersiellt tillgängliga immunanalyskit. Tabell 1 visar en uppdelning av mängden blod som kommer att samlas in per varje tidpunkt. Tabell 2 visar provkrav och testlaboratorium.

4. Gratis plasmakortisol

   Fri plasmakortisol kommer att beräknas med följande formel:

   U = √ Z2 + 0,0122 C - Z(medelvärde)M Där U = molär koncentration av obundet kortisol, C = molär koncentration av total kortisol, T = molär koncentration av CBG och Z = 0,0167 + 0,182 (T-C)(medelvärde) M

   (0,0167 och 0,182 är konstanter för CBGs affinitet för kortisol vid 37 grader C respektive andelen albuminbundet till obundet kortisol.)

5. BASC-2-profil Förälder- och barnversionerna av Behavioral Assessment Scale for Children - Second Edition (BASC-2) kommer att fyllas i av deltagaren respektive en förälder. BASC-2 är ett objektivt betygssystem för psykologisk funktion hos ungdomar som ger standardiserade beskrivningar av problem och kompetenser. Det finns olika versioner för barn (8-11 år), ungdomar (12-18 år) och föräldrar (annan version för de med barn i åldrarna 6-11 och 12-18). (36) Råpoäng är standardiserade som T-poäng (M=50, SD=10) baserat på ett normativt urval av 3 483 barn i åldrarna 4 - 18 stratifierade enligt US Census data. Enskilda subskalor har god tillförlitlighet (intern konsistens), med undantag för Atypicality subscale på BASC-PRS och Somatization and Self-Reliance subskalor på BASC-SRS (r< 0,70). BASC har också visat kriterierelaterad och konstruktionsvaliditet. T-poängen för ångestunderskalorna (förälder- och självrapportering) kommer att användas som ett mått på egenskapsångest för analys.

6. STICSA-C

   State-Trait Inventory for Cognitive and Somatic Anxiety, Child Version (STICSA-C) anpassades från den vuxna versionen av åtgärden, STICSA. (37) STICSA-C består av två separata självrapporteringsskalor, var och en med 21 poster, för att mäta två distinkta ångestbegrepp: tillståndsångest och egenskapsångest. Den senare ber barn att svara på saker genom att ange hur de känner, i allmänhet; den förstnämnda ber barn att svara om hur de känner just nu, just i detta ögonblick. Unikt för STICSA-C, objekt på varje skala bedömer distinkt och stabilt kognitiva och somatiska manifestationer av ångest. Barn uppmanas att ge sina svar med hjälp av en 4-gradig skala (dvs. från "Aldrig" till "Nästan alltid" på egenskapsformuläret och från "Inte alls" till Mycket" på tillståndsformuläret). De somatiska och kognitiva subskalorna av STICSA-C egenskapsskalan kommer att användas som ett mått på egenskapsångest, medan dessa subskalor av tillståndsskalan kommer att användas som ett mått på tillståndsångest, i den statistiska analysen.

7. Svårighetsgrad av GI-symptom

   Symtomets svårighetsgrad kommer att bestämmas för smärta, illamående respektive uppblåsthet på 10-gradiga skalor med 0=ingen och 10=allvarligst med Global Response Scale.

8. Histologi

För dem som genomgår endoskopi kommer rutinbiopsier som erhållits som en del av vanlig vård att utvärderas på ett förblindat sätt för eosinofildensitet. Immunhistokemi utvärdering av vävnad kommer att utföras med användning av anti-tryptas och anti-CD4. Celltätheter för eosinofiler, tryptaspositiva celler respektive CD4-positiva celler kommer att bestämmas för prover från magantrum respektive tolvfingertarmen. Minst fem högeffektsfält kommer att utvärderas med bestämning av medel- respektive toppcellantal. Patologiska diagnoser kommer att fastställas av patologutvärdering som en del av rutinvård.