Kortikotropinfrigjørende hormon (CRH) respons hos barn med funksjonell dyspepsi

Hovedformålet med denne studien er å evaluere om det er forskjeller i CRH-respons (Corticotropin Releasing Hormone) hos barn og ungdom med FD (Functional Dyspepsia) sammenlignet med kontroller. Videre har vi til hensikt å utforske sammenhenger mellom CRH-respons, inflammatoriske cytokiner, tilstands- og egenskapsangst og selvrapporterte symptomer.

De spesifikke målene for studien er:

1. For å bestemme om endringer i serumcytokinprofiler, hjertefrekvensvariabilitet, stressprofilparametere, tilstands- og egenskapsangst og selvrapporterte symptomer er forskjellige mellom pasienter med FD og kontroller etter CRH-infusjon.
2. For å bestemme om endringer i serum ACTH (Adreno-kortikotropisk hormon) eller kortisol etter CRH-infusjon er forskjellig mellom pasienter med FD og kontroller eller som en funksjon av størrelsen på tilstands- eller egenskapsangst blant FD-pasienter.

Denne studien er en pilotstudie på ett sted.

Biokjemisk respons på CRH-stimulering vil bli undersøkt for hver av cytokinene, mediatorene og hormonene som er beskrevet her ved å beregne deres dannelseshastighet, maksimal konsentrasjon (Cmax), tid til maksimal konsentrasjon (Tmax), total kroppseksponering (AUC) og restitusjonshastighet (etter behov). Farmakokinetiske analyser vil bli brukt på data der det er tydelige stigende og synkende faser på konsentrasjon versus tidsprofil. Data for konsentrasjon versus tid vil være kurvetilpasning ved å bruke en peeling-algoritme for å generere innledende polyeksponentielle parameterestimater. Endelige estimater av den tilsynelatende utvinningshastigheten vil bli bestemt fra en iterativ, ikke-lineær vektet minste kvadraters regresjonsalgoritme. Vurdering av godhet for egnethet for den farmakokinetiske modellen vil bli gjort ved å bruke standardkriterier (f.eks. Akaike og Schwartz informasjonskriterier, objektiv funksjon og variasjonskoeffisientene for estimerte parametere), fordelingen av vektede restestimater og assosiasjonen mellom de observerte og predikerte konsentrasjoner. Modelluavhengige farmakokinetiske parametere vil bli beregnet ved bruk av standard (dvs. statistisk momentteori) teknikker. Individuelle Cmax og Tmax vil bli estimert ved inspeksjon av observert plasmakonsentrasjon versus tidsdata. Arealet under kurven for plasmakonsentrasjon versus tid vil bli bestemt ved å bruke den blandede log-lineære trapesregelen (ingen ekstrapolering av AUC til uendelig vil bli utført). Disse analysene vil bli utført i Kinetica v5.0 (ThermoElectron, Philadelphia, PA). Forskjeller mellom tilfeller og kontroller på kontinuerlige responsvariabler vil bli sammenlignet ved hjelp av en tosidig uavhengig utvalg t-tester. Forholdet mellom kontinuerlige responsvariabler vil bli evaluert ved univariat analyse av varians, lineære og ikke-lineære regresjonsteknikker. Kategoriske pasientfaktorer og responsvariabler vil bli sammenlignet med Fishers eksakte test på en 2 x 2 krysstabell. Alle statistiske analyser vil bli utført ved hjelp av SSPS-programvarepakken (versjon 15.0, SPSS Inc., Chicago, IL).

Prøvestørrelse

En prøvestørrelse på 12 for hver gruppe (kontroller og FD-pasienter) ble valgt. Tolv pasienter per gruppe gir 99 % kraft til å oppdage en 1,5 ganger større ACTH-sekresjon hos FD-pasienter sammenlignet med kontroller med standardavviket antatt å være 20 % basert på 2 tidligere voksne studier (begge detekterte omtrent en 2-ganger økning ). Effekten kan være lavere for sekundæranalyse, men dette anses som akseptabelt gitt pilotkarakteren til denne studien.

Det vil være to grupper bestående av forsøkspersoner som har vært til behandling i magesmerterklinikken for magesmerter av minst 8 ukers varighet og som oppfyller symptombaserte kriterier for FD og er planlagt for endoskopi og kontroller, som ikke har noen nyere historie med magesmerter. .

Begge gruppene vil gjennomgå de samme testene/prosedyrene.

Deltakerne skal faste i minimum 8 timer før evalueringen, som starter mellom kl. 8 og 10. Kvinnelige deltakere > 10 år vil bli gitt en UCG som standard praksis før de får medisiner eller medikamenter. Forelderen og barnet vil fullføre BASC-2 og tilstands- og egenskapsversjonene av STICSA-C. En biofeedback stressprofil vil bli utført. Deretter vil et IV-kateter bli plassert og deltakeren får slappe av i 30 minutter før neste del av studien. Deltakeren vil deretter gjennomgå 30 minutters baseline-overvåking av hjertefrekvensen før CRH-stimuleringstesten. Etter den 30 minutter lange baseline-perioden vil det bli tatt en blodprøve for serumcytokiner, ACTH, kortisol og CBG. Deltakeren vil vurdere alvorlighetsgraden av henholdsvis magesmerter, kvalme og oppblåsthet på en 10-punkts skala.

For CRH-stimuleringstesten vil corticorelin (en analog av human CRH) bli administrert i en dose på 1 mcg per kg kroppsvekt (til maksimalt 100 mcg) gitt over 1 minutt. Blodprøver vil bli tatt med 15 minutters intervaller i 60 minutter for bestemmelse av ACTH-, kortisol- og CBG-konsentrasjoner. Følgende vil bli innhentet eller registrert etter 15, 30 og 60 minutter: blodprøver for cytokinkonsentrasjoner, vurderinger (på en 10-punkts skala) av magesmerter, kvalme og oppblåsthet, stressprofilparametere og selvrapportert tilstandsangst (dvs. STICSA-C Ditt humør i dette øyeblikk). Pulsovervåking vil bli utført i løpet av perioden på 60 minutter.

CRH-stimuleringstesten er en rutinemessig brukt diagnostisk test i endokrin. Det er imidlertid ikke rutine for noen av de to gruppene av deltakere i denne studien.

målinger

1. Hjertefrekvensvariabilitet (HRV)

   Elektrokardiogrammet vil bli registrert og HRV vurdert ved bruk av en I-330 C2 Physiograph (J & J Engineering, Poulsbo, WA) og Window USE Physiolab-programvare. MC-5SGW elektrodekabler vil bli brukt til å koble til 2 håndleddselektroder (+ til venstre) og en EDR-jording som vil bli plassert på en finger.

   HRV-signalet vil bli utledet fra EKG-dataene. Generell effektspektralanalyse vil bli brukt på HRV-signalet for å trekke ut sympathovagale parametere: kraft i lav frekvens (LF) og effekt i høy frekvens (HF). LF er definert som arealet under kurven i frekvensområdet 0,04-0,15 Hz og HF er definert som arealet under kurven i frekvensområdet 0,15-0,50 Hz. Effekten i LF-båndet (0,04-0,15 Hz) representerer hovedsakelig sympatisk aktivitet og kraft i HF-båndet (0,15-0,5 Hz) av HRV-effektspekteret representerer rent parasympatisk eller vagal aktivitet. LF-til-HF-forholdet vil også bli beregnet som et mål på sympathovagal balanse.

2. Stressprofil

   Biofeedback-stressprofilavlesninger vil bli registrert med en enkelt I-330 C2 Physiograph (J & J Engineering, Poulsbo, WA), ved bruk av Windows USE 3 Physiolab-programvare.

   Følgende modaliteter vil bli overvåket på alle pasienter:

   1. Surface Electromyograph (sEMG) - avlesninger vil bli målt i mikrovolt (mcv) ved bruk av bredbåndsplassering på frontalis; etter standard hudforberedelse vil forhåndsgelert sølv/sølvklorid Red Dot patch-sensorer plasseres en fingerbredde over hvert øyenbryn og festes til en MV-1L sEMG-kabel via CL 50 alligatorklemmer. sEMG-sensorer vil også bli plassert på pulspunktene på begge håndleddene for å overvåke og gi tilbakemelding av hjerteslag.
   2. Perifer hudtemperatur (TEMP)- vil bli målt i grader Fahrenheit (F.) via en termistor (RV-5 TEMP/EDR-sensor) festet til puten til deltakerens langfinger (eller erstatning 3. siffer) på den dominerende hånden.
   3. Elektrodermal respons (EDR) - hudkonduktansaktivitet (SCA) vil bli målt i mikroohm (µohm) av en (RV-5 TEMP/EDR-sensor) festet til den dominerende pekefingeren med en SE 35 EDG 8 mm snapstil sølv/sølvkloridskive innebygd i en borrelås med saltvannsbasert gel på disken, for å sikre hudkontakt.

3. Plasmaproteiner (cytokiner/mediatorer/hormoner)

   Omtrent 39 ml blod vil bli samlet gjennom IV-kateteret for plasmaproteinbestemmelser inkludert TNF-α, IL-4, IL-5, IL-8, eotaxin-3, MCP-1, MMP-9, ECP, MBP, kortisol , ACTH og CBG. Plasmaproteiner vil bli målt med kommersielt tilgjengelige immunanalysesett. Tabell 1 viser en oversikt over mengden blod som vil bli samlet inn per hvert tidspunkt. Tabell 2 viser prøvekrav og testlaboratorium.

4. Gratis plasmakortisol

   Fri plasmakortisol vil bli beregnet ved å bruke følgende formel:

   U = √ Z2 + 0,0122 C - Z(middel)M Hvor U = molar konsentrasjon av ubundet kortisol, C = molar konsentrasjon av total kortisol, T= molar konsentrasjon av CBG og Z = 0,0167 + 0,182 (T-C)(gjennomsnitt) M

   (0,0167 og 0,182 er konstanter for henholdsvis affiniteten til CBG for kortisol ved 37 grader C og andelen albuminbundet til ubundet kortisol.)

5. BASC-2-profil Foreldre- og underordnede versjoner av Behavioral Assessment Scale for Children - Second Edition (BASC-2) vil bli fullført av henholdsvis deltakeren og én forelder. BASC-2 er et objektivt vurderingssystem for psykologisk funksjon hos ungdom som gir standardiserte beskrivelser av problemer og kompetanse. Det finnes forskjellige versjoner for barn (8-11 år), ungdom (12-18 år) og foreldre (forskjellig versjon for de med barn i alderen 6-11 og 12-18). (36) Råskårer er standardisert som T-skårer (M=50, SD=10) basert på et normativt utvalg på 3 483 barn i alderen 4 - 18 år stratifisert i henhold til US Census data. Individuelle subskalaer har god reliabilitet (intern konsistens), med unntak av Atypicality subscale på BASC-PRS og Somatization and Self-Reliance subscales på BASC-SRS (r< .70). BASC har også vist kriterierelatert og konstruksjonsvaliditet. T-skårene for angstsubskalaene (foreldre- og egenrapportering) vil bli brukt som et mål på egenskapsangst for analyse.

6. STICSA-C

   State-Trait Inventory for Cognitive and Somatic Anxiety, Child Version (STICSA-C) ble tilpasset fra voksenversjonen av tiltaket, STICSA. (37) STICSA-C består av to separate selvrapporteringsskalaer, hver med 21 elementer, for å måle to distinkte angstbegreper: tilstandsangst og trekkangst. Sistnevnte ber barna om å svare på ting ved å indikere hvordan de har det generelt; førstnevnte ber barna svare om hvordan de har det akkurat nå, akkurat i dette øyeblikket. Unikt for STICSA-C, elementer på hver skala vurderer tydelig og stabilt kognitive og somatiske manifestasjoner av angst. Barn blir bedt om å gi sine svar ved å bruke en 4-punkts skala (dvs. fra "Aldri" til "Nesten alltid" på egenskapsskjemaet, og fra "Ikke i det hele tatt" til veldig mye" på tilstandsskjemaet). De somatiske og kognitive subskalaene til STICSA-C egenskapsskalaen vil bli brukt som et mål på egenskapsangst, mens disse subskalaene av tilstandsskalaen vil bli brukt som et mål på tilstandsangst, i den statistiske analysen.

7. GI-symptom alvorlighetsgrad

   Symptomets alvorlighetsgrad vil bli bestemt for henholdsvis smerte, kvalme og oppblåsthet på 10-punktsskalaer med 0=ingen og 10=mest alvorlig med Global Response Scale.

8. Histologi

For de som gjennomgår endoskopi, vil rutinebiopsier innhentet som en del av vanlig behandling bli evaluert på en blind måte for eosinofiltetthet. Immunhistokjemi-evaluering av vev vil bli utført ved bruk av anti-tryptase og anti-CD4. Celletettheter for henholdsvis eosinofiler, tryptase-positive celler og CD4-positive celler vil bli bestemt for prøver fra henholdsvis gastrisk antrum og tolvfingertarmen. Minimum fem høyeffektfelt vil bli evaluert med bestemmelse av henholdsvis gjennomsnittlig og toppcelletall. Patologiske diagnoser vil bli bestemt av patologevaluering som en del av rutinemessig behandling.