Réactivité de l'hormone de libération de la corticotropine (CRH) chez les enfants atteints de dyspepsie fonctionnelle

L'objectif principal de cette étude est d'évaluer s'il existe des différences dans la réactivité de la CRH (Corticotropin Releasing Hormone) chez les enfants et les adolescents atteints de FD (dyspepsie fonctionnelle) par rapport aux témoins. De plus, nous avons l'intention d'explorer les relations entre la réactivité de la CRH, les cytokines inflammatoires, l'anxiété d'état et de trait et les symptômes autodéclarés.

Les objectifs spécifiques de l'étude sont :

1. Déterminer si les changements dans les profils de cytokines sériques, la variabilité de la fréquence cardiaque, les paramètres du profil de stress, l'état et l'anxiété des traits et les symptômes autodéclarés diffèrent entre les patients atteints de DF et les témoins après une perfusion de CRH.
2. Déterminer si les modifications de l'ACTH sérique (hormone adréno-corticotrope) ou du cortisol après une perfusion de CRH diffèrent entre les patients atteints de DF et les témoins ou en fonction de l'ampleur de l'état ou du trait d'anxiété chez les patients atteints de FD.

Cette étude est une étude pilote à site unique.

La réponse biochimique à la stimulation de la CRH sera explorée pour chacune des cytokines, médiateurs et hormones détaillés ici en calculant leur vitesse de formation, la concentration maximale (Cmax), le temps jusqu'à la concentration maximale (Tmax), l'exposition corporelle totale (AUC) et le taux de récupération (le cas échéant). Les analyses pharmacocinétiques seront appliquées aux données où il y a des phases ascendantes et descendantes claires sur le profil de concentration en fonction du temps. Les données de concentration en fonction du temps seront ajustées à la courbe à l'aide d'un algorithme d'épluchage pour générer des estimations initiales des paramètres polyexponentiels. Les estimations finales du taux apparent de récupération seront déterminées à partir d'un algorithme de régression itératif et non linéaire des moindres carrés pondérés. L'évaluation de la qualité de l'ajustement pour le modèle pharmacocinétique sera effectuée à l'aide de critères standard (par exemple, les critères d'information d'Akaike et Schwartz, la fonction objective et les coefficients de variation pour les paramètres estimés), la distribution des estimations résiduelles pondérées et l'association entre les valeurs observées et prédites. concentrations. Les paramètres pharmacocinétiques indépendants du modèle seront calculés à l'aide de techniques standard (c'est-à-dire la théorie du moment statistique). Les Cmax et Tmax individuels seront estimés en examinant la concentration plasmatique observée en fonction des données temporelles. L'aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps sera déterminée à l'aide de la règle trapézoïdale log-linéaire mixte (aucune extrapolation de l'ASC à l'infini ne sera effectuée). Ces analyses seront effectuées dans Kinetica v5.0 (ThermoElectron, Philadelphie, PA). Les différences entre les cas et les témoins sur les variables de réponse continue seront comparées à l'aide de tests t d'échantillons indépendants bilatéraux. Les relations entre les variables de réponse continue seront évaluées par une analyse univariée de la variance, des techniques de régression linéaire et non linéaire. Les facteurs catégoriels du patient et les variables de réponse seront comparés au test exact de Fisher sur un tableau croisé 2 x 2. Toutes les analyses statistiques seront effectuées à l'aide du progiciel SSPS (version 15.0, SPSS Inc., Chicago, IL).

Taille de l'échantillon

Une taille d'échantillon de 12 pour chaque groupe (témoins et patients FD) a été choisie. Douze patients par groupe fournissent une puissance de 99 % pour détecter une sécrétion d'ACTH 1,5 fois supérieure chez les patients atteints de DF par rapport aux témoins avec un écart type supposé être de 20 % sur la base de 2 études précédentes sur des adultes (les deux ayant détecté une augmentation d'environ 2 fois ). La puissance peut être inférieure pour l'analyse secondaire, cependant, cela est considéré comme acceptable compte tenu de la nature pilote de cette étude.

Il y aura deux groupes composés de sujets qui ont été vus à la clinique de la douleur abdominale pour une douleur abdominale d'une durée d'au moins 8 semaines et remplissant les critères basés sur les symptômes de la FD et qui doivent subir une endoscopie et des contrôles, qui n'ont pas d'antécédents récents de douleur abdominale .

Les deux groupes subiront les mêmes tests/procédures.

Les participants jeûneront pendant au moins 8 heures avant l'évaluation, qui débutera entre 8 h et 10 h. Les participantes de plus de 10 ans recevront un UCG comme pratique standard avant de recevoir tout médicament ou médicament. Le parent et l'enfant rempliront le BASC-2 et les versions d'état et de trait du STICSA-C. Un profil de stress biofeedback sera effectué. Ensuite, un cathéter IV sera placé et le participant sera autorisé à se détendre pendant 30 minutes avant la prochaine partie de l'étude. Le participant subira ensuite une surveillance de base de 30 minutes de la fréquence cardiaque avant le test de stimulation CRH. Après la période de référence de 30 minutes, un échantillon de sang sera obtenu pour les cytokines sériques, l'ACTH, le cortisol et le CBG. Le participant évaluera la gravité des douleurs abdominales, des nausées et des ballonnements, respectivement, sur des échelles de 10 points.

Pour le test de stimulation de la CRH, la corticoréline (un analogue de la CRH humaine) sera administrée à une dose de 1 mcg par kg de poids corporel (jusqu'à un maximum de 100 mcg) administrée en 1 minute. Des échantillons de sang seront prélevés à des intervalles de 15 minutes pendant 60 minutes pour la détermination des concentrations d'ACTH, de cortisol et de CBG. Les éléments suivants seront obtenus ou enregistrés à 15, 30 et 60 minutes : des échantillons de sang pour les concentrations de cytokines, les évaluations (sur une échelle de 10 points) des douleurs abdominales, des nausées et des ballonnements, les paramètres du profil de stress et l'état d'anxiété autodéclaré (c'est à dire. STICSA-C Votre humeur en ce moment). La surveillance de la fréquence cardiaque sera effectuée pendant toute la durée de la période de 60 minutes.

Le test de stimulation CRH est un test diagnostique couramment utilisé en endocrinologie. Ce n'est cependant pas une routine pour l'un ou l'autre des deux groupes de participants à cette étude.

Les mesures

1. Variabilité de la fréquence cardiaque (HRV)

   L'électrocardiogramme sera enregistré et la VRC évaluée à l'aide d'un physiographe I-330 C2 (J & J Engineering, Poulsbo, WA) et du logiciel Window USE Physiolab. Des câbles d'électrodes MC-5SGW seront utilisés pour se connecter à 2 électrodes de poignet (+ à gauche) et une masse EDR qui sera placée sur un doigt.

   Le signal HRV sera dérivé des données ECG. Une analyse spectrale de puissance globale sera appliquée au signal HRV pour en extraire les paramètres sympathovagaux : puissance en basse fréquence (LF) et puissance en haute fréquence (HF). LF est défini comme la zone sous la courbe dans la gamme de fréquences de 0,04 à 0,15 Hz et HF sont définis comme la zone sous la courbe dans la plage de fréquences de 0,15 à 0,50 Hz. La puissance dans la bande LF (0,04-0,15 Hz) représente principalement l'activité sympathique et la puissance dans la bande HF (0,15-0,5 Hz) du spectre de puissance HRV représente une activité purement parasympathique ou vagale. Le rapport LF/HF sera également calculé comme mesure de l'équilibre sympathovagal.

2. Profil de contrainte

   Les lectures du profil de stress du biofeedback seront enregistrées avec un seul physiographe I-330 C2 (J & J Engineering, Poulsbo, WA), en utilisant le logiciel Windows USE 3 Physiolab.

   Les modalités suivantes seront surveillées sur tous les patients :

   1. Électromyographe de surface (sEMG) - les lectures seront mesurées en microvolts (mcv) en utilisant un placement à large bande sur le frontal ; après la préparation standard de la peau, les capteurs de patch Red Dot argent/chlorure d'argent prégélifiés seront placés à la largeur d'un doigt au-dessus de chaque sourcil et attachés à un câble sEMG MV-1L via des pinces crocodiles CL 50. Des capteurs sEMG seront également placés sur les points de pouls des deux poignets pour surveiller et renvoyer le rythme cardiaque.
   2. La température cutanée périphérique (TEMP) - sera mesurée en degrés Fahrenheit (F.) via une thermistance (capteur RV-5 TEMP/EDR) fixée au coussinet du majeur du participant (ou remplacer le 3ème chiffre) sur la main dominante.
   3. Réponse électrodermique (EDR) - l'activité de conductance cutanée (SCA) sera mesurée en microohms (µohm) par un (capteur RV-5 TEMP/EDR) fixé à l'index dominant par un disque SE 35 EDG de 8 mm en argent/chlorure d'argent intégré dans une fermeture velcro avec un gel à base de solution saline sur le disque, pour assurer le contact avec la peau.

3. Protéines plasmatiques (cytokines/ médiateurs/ hormones)

   Environ 39 ml de sang seront prélevés par le cathéter IV pour les déterminations des protéines plasmatiques, y compris TNF-α, IL-4, IL-5, IL-8, éotaxine-3, MCP-1, MMP-9, ECP, MBP, cortisol , ACTH et CBG. Les protéines plasmatiques seront mesurées par des kits d'immunodosage disponibles dans le commerce. Le tableau 1 présente une répartition de la quantité de sang qui sera prélevée à chaque instant. Le tableau 2 présente les exigences en matière d'échantillons et le laboratoire d'essai.

4. Cortisol plasmatique libre

   Le cortisol plasmatique libre sera calculé selon la formule suivante :

   U = √ Z2 + 0,0122 C - Z(moyenne)M Où U = concentration molaire de cortisol non lié, C = concentration molaire de cortisol total, T= concentration molaire de CBG et Z = 0,0167 + 0,182 (T-C)(moyenne) M

   (0,0167 et 0,182 sont des constantes pour l'affinité du CBG pour le cortisol à 37 degrés C et la proportion de cortisol lié à l'albumine par rapport au cortisol non lié, respectivement.)

5. Profil BASC-2 Les versions parent et enfant de l'échelle d'évaluation comportementale pour les enfants - deuxième édition (BASC-2) seront complétées par le participant et un parent, respectivement. Le BASC-2 est un système d'évaluation objective du fonctionnement psychologique chez les jeunes qui fournit des descriptions normalisées des problèmes et des compétences. Il existe différentes versions pour les enfants (de 8 à 11 ans), les adolescents (de 12 à 18 ans) et les parents (version différente pour ceux qui ont des enfants de 6 à 11 ans et de 12 à 18 ans). (36) Les scores bruts sont normalisés sous forme de scores T (M = 50, SD = 10) basés sur un échantillon normatif de 3 483 enfants âgés de 4 à 18 ans stratifiés selon les données du recensement américain. Les sous-échelles individuelles ont une bonne fiabilité (cohérence interne), à ​​l'exception de la sous-échelle d'atypicité sur le BASC-PRS et des sous-échelles de somatisation et d'autonomie sur le BASC-SRS (r < 0,70). Le BASC a également démontré la validité liée aux critères et la validité conceptuelle. Les scores T pour les sous-échelles d'anxiété (rapport des parents et auto-évaluation) seront utilisés comme mesure du trait d'anxiété pour l'analyse.

6. STICSA-C

   Le State-Trait Inventory for Cognitive and Somatic Anxiety, Child Version (STICSA-C) a été adapté de la version adulte de la mesure, le STICSA. (37) Le STICSA-C est composé de deux échelles d'auto-évaluation distinctes, chacune avec 21 éléments, pour mesurer deux concepts d'anxiété distincts : l'anxiété d'état et l'anxiété de trait. Ce dernier demande aux enfants de répondre aux items en indiquant ce qu'ils ressentent, en général ; le premier demande aux enfants de répondre sur ce qu'ils ressentent en ce moment, en ce moment même. Uniques au STICSA-C, les éléments de chaque échelle évaluent de manière distincte et stable les manifestations cognitives et somatiques de l'anxiété. Les enfants sont invités à fournir leurs réponses à l'aide d'une échelle de 4 points (c'est-à-dire de « jamais » à « presque toujours » sur le formulaire de trait, et de « pas du tout » à tout à fait » sur le formulaire d'état). Les sous-échelles somatiques et cognitives de l'échelle des traits STICSA-C seront utilisées comme mesure de l'anxiété liée aux traits, tandis que ces sous-échelles de l'échelle d'état seront utilisées comme mesure de l'anxiété de l'état, dans l'analyse statistique.

7. Sévérité des symptômes gastro-intestinaux

   La gravité des symptômes sera déterminée pour la douleur, les nausées et les ballonnements, respectivement, sur des échelles de 10 points avec 0 = aucun et 10 = le plus grave avec l'échelle de réponse globale.

8. Histologie

Pour ceux qui subissent une endoscopie, les biopsies de routine obtenues dans le cadre des soins habituels seront évaluées en aveugle pour la densité des éosinophiles. L'évaluation immunohistochimique des tissus sera effectuée à l'aide d'anti-tryptase et d'anti-CD4. Les densités cellulaires pour les éosinophiles, les cellules tryptase positives et les cellules CD4 positives, respectivement, seront déterminées pour les échantillons de l'antre gastrique et du bulbe duodénal, respectivement. Un minimum de cinq champs de haute puissance seront évalués avec la détermination du nombre moyen et maximal de cellules, respectivement. Les diagnostics pathologiques seront déterminés par l'évaluation du pathologiste dans le cadre des soins de routine.