Genetik för den akuta reaktionen på alkohol hos sociala drickare

Tidigare forskning, inklusive våra tidigare studier med alkoholklämman, har visat betydande genetiska effekter på alkoholens farmakokinetik och farmakodynamik. Medan flera individuella geners inverkan på alkoholfarmakokinetik och farmakodynamik har undersökts, har det inte gjorts någon heltäckande utvärdering av genetisk påverkan på alkoholens farmakokinetik och farmakodynamik hos människor.

Mål: Att utvärdera den genetiska grunden för alkoholens farmakodynamik med hjälp av kandidatgenanalys av mått på det initiala och adaptiva akuta svaret på alkohol hos människor.

Studiepopulation: Försökspersonerna kommer att vara 21-30 år gamla icke-rökare, manliga och kvinnliga icke-beroende drickare med god hälsa, enligt medicinsk historia, fysisk undersökning och EKG och laboratorietester. Försökspersoner med Axis-I psykiatriska diagnoser, inklusive alkohol- eller drogberoende, kommer att exkluderas.

Design: Studien kommer att genomföras i två faser. I fas I kommer 40 försökspersoner (20 med positiv familjehistoria av alkoholism (FHP) och 20 utan familjehistoria av alkoholism (FHN)) att genomgå två etanolinfusionssessioner för att jämföra olika exponeringar för alkoholkoncentrationer i utandningsluften. I en session (Clamp session) kommer deltagarna att infunderas med 6 % etanol i koksaltlösning med hjälp av en individualiserad infusionsprofil för att uppnå och hålla fast alkoholkoncentrationer i andningsluften (BrAC) vid 60 mg % i 2 timmar. I den andra sessionen (Oral-mimic session) kommer deltagarna att infunderas med 6 % etanol och koksaltlösning med hjälp av en annan individualiserad infusionsprofil för att uppnå en BrAC-tidsprofil som normalt skulle erhållas efter oral administrering (stigande lem till topp BrAC följt av fallande lem). Under varje session kommer seriella BrACs att erhållas, och hjärtfrekvens och hudblodflöde kommer att registreras kontinuerligt. Ett batteri av subjektiva (självbetygsfrågeformulär) och objektiva mått (psykomotorisk prestation, beteendeförhindrande uppgifter) kommer att erhållas vid baslinjen och två punkter under infusionen för att bedöma det initiala svaret och det adaptiva svaret på alkohol. Måtten på initialt svar och adaptivt svar kommer att jämföras mellan sessionerna för att avgöra vilken som ger större känslighet (högre effektstorlek) för att upptäcka skillnader i familjehistoria.

I fas II kommer 160 deltagare att genomgå en ensessionsstudie. Deltagarna kommer att få en etanolinfusion för att uppnå BrAC-tidsprofilen (Clamp eller Oral-mimic) som ger den större känsligheten för familjehistoria av alkoholism i fas I av studien. Samma batteri av subjektiva och objektiva mått kommer att erhållas för att bedöma det initiala svaret och det adaptiva svaret på alkohol. Dessa svarsmått kommer att användas som endofenotyper för undersökning av genetisk association med en uppsättning kandidatgener, baserat på tidigare kliniska och prekliniska studier.

Resultatmått: Initialt svar på alkohol och adaptivt svar på alkoholåtgärder kommer att erhållas för ett antal bedömningar, inklusive subjektiva bedömningar av alkoholeffekter, psykomotorisk prestation, beteendehämningsuppgifter och autonoma mått.