Genetikk av den akutte responsen på alkohol hos sosiale drikkere

Tidligere forskning, inkludert våre tidligere studier med alkoholklemmen, har vist betydelig genetisk påvirkning på alkoholfarmakokinetikk og farmakodynamikk. Mens påvirkningen av flere individuelle gener på alkoholfarmakokinetikk og farmakodynamikk har blitt undersøkt, har det ikke vært en omfattende evaluering av genetiske påvirkninger på farmakokinetikken og farmakodynamikken til alkohol hos mennesker.

Mål: Å evaluere den genetiske underbygningen av alkoholens farmakodynamikk ved å bruke kandidatgenanalyse av mål på den initiale og adaptive akutte responsen på alkohol hos mennesker.

Studiepopulasjon: Forsøkspersonene vil være 21-30 år gamle ikke-røykere, mannlige og kvinnelige ikke-avhengige drikkere med god helse, som bestemt av medisinsk historie, fysisk undersøkelse og EKG og laboratorietester. Personer med Axis-I psykiatriske diagnoser, inkludert alkohol- eller rusavhengighet, vil bli ekskludert.

Design: Studien vil bli gjennomført i to faser. I fase I vil 40 forsøkspersoner (20 med positiv familiehistorie med alkoholisme (FHP) og 20 uten familiehistorie med alkoholisme (FHN)) gjennomgå to etanolinfusjonsøkter for å sammenligne ulike eksponeringer for alkoholkonsentrasjoner i pusten. I én økt (klemmeøkt) vil deltakerne bli infundert med 6 % etanol i saltvann ved å bruke en individualisert infusjonsprofil for å oppnå og fastholde alkoholkonsentrasjoner i pusten (BrAC) ved 60 mg % i 2 timer. I den andre økten (Oral-mimic session) vil deltakerne bli infundert med 6 % etanol og saltvann ved å bruke en annen individualisert infusjonsprofil for å oppnå en BrAC-tidsprofil som typisk vil bli oppnådd etter oral administrering (stigende lem til topp BrAC etterfulgt av synkende lem). I løpet av hver økt vil serielle BrAC-er bli oppnådd, og hjertefrekvens og hudblodstrøm vil bli registrert kontinuerlig. Et batteri av subjektive (selvvurderende spørreskjemaer) og objektive mål (psykomotorisk ytelse, atferdsdempende oppgaver) vil bli oppnådd ved baseline og to punkter under infusjonen for å vurdere den første responsen og adaptive responsen på alkohol. Målene for initial respons og adaptiv respons vil bli sammenlignet mellom øktene for å finne ut hvilken som gir større sensitivitet (høyere effektstørrelse) for å oppdage familiehistorieforskjeller.

I fase II vil 160 deltakere gjennomgå en studie på én sesjon. Deltakerne vil motta en etanolinfusjon for å oppnå BrAC-tidsprofilen (Clamp eller Oral-mimic) som gir større følsomhet for familiehistorie med alkoholisme i fase I av studien. Det samme batteriet av subjektive og objektive mål vil bli oppnådd for å vurdere den første responsen og adaptive responsen på alkohol. Disse responsmålene vil bli brukt som endofenotyper for undersøkelse av genetisk assosiasjon med et sett med kandidatgener, basert på tidligere kliniske og prekliniske studier.

Resultatmål: Innledende respons på alkohol og adaptiv respons på alkoholtiltak vil bli oppnådd for et batteri av vurderinger, inkludert subjektive vurderinger av alkoholeffekter, psykomotorisk ytelse, atferdsdempende oppgaver og autonome mål.