Genética da resposta aguda ao álcool em bebedores sociais

Pesquisas anteriores, incluindo nossos estudos anteriores usando o clamp de álcool, mostraram influências genéticas substanciais na farmacocinética e na farmacodinâmica do álcool. Embora a influência de vários genes individuais na farmacocinética e farmacodinâmica do álcool tenha sido examinada, não houve uma avaliação abrangente das influências genéticas na farmacocinética e na farmacodinâmica do álcool em humanos.

Objetivos: Avaliar os fundamentos genéticos da farmacodinâmica do álcool usando análise de genes candidatos de medidas da resposta aguda inicial e adaptativa ao álcool em humanos.

População do estudo: Os indivíduos serão não-fumantes de 21 a 30 anos, homens e mulheres não dependentes de álcool em boas condições de saúde, conforme determinado pelo histórico médico, exame físico e ECG e testes laboratoriais. Indivíduos com diagnósticos psiquiátricos do Eixo I, incluindo dependência de álcool ou substâncias, serão excluídos.

Desenho: O estudo será conduzido em duas fases. Na fase I, 40 indivíduos (20 com história familiar positiva de alcoolismo (FHP) e 20 sem história familiar de alcoolismo (FHN)) serão submetidos a duas sessões de infusão de etanol para comparar diferentes exposições à concentração de álcool no ar expirado. Em uma sessão (sessão Clamp), os participantes receberão infusão de etanol a 6% em solução salina usando um perfil de infusão individualizado para atingir e fixar as concentrações de álcool expirado (BrAC) a 60 mg% por 2 horas. Na outra sessão (sessão de mímica oral), os participantes receberão infusão de etanol a 6% e solução salina usando outro perfil de infusão individualizado para atingir um perfil BrAC-tempo que normalmente seria obtido após a administração oral (ramo ascendente até o pico BrAC seguido por descendente membro). Durante cada sessão, BrACs seriados serão obtidos e a frequência cardíaca e o fluxo sanguíneo da pele serão registrados continuamente. Uma bateria de medidas subjetivas (questionários de autoavaliação) e objetivas (desempenho psicomotor, tarefas de desinibição comportamental) será obtida na linha de base e dois pontos durante a infusão para avaliar a resposta inicial e a resposta adaptativa ao álcool. As medidas de resposta inicial e resposta adaptativa serão comparadas entre as sessões para determinar qual fornece maior sensibilidade (maior tamanho de efeito) para detectar diferenças na história familiar.

Na fase II, 160 participantes passarão por uma sessão de estudo. Os participantes receberão uma infusão de etanol para atingir o perfil BrAC-time (Clamp ou Oral-mimic) que fornece maior sensibilidade ao histórico familiar de alcoolismo na fase I do estudo. A mesma bateria de medidas subjetivas e objetivas será obtida para avaliar a resposta inicial e a resposta adaptativa ao álcool. Essas medidas de resposta serão usadas como endofenótipos para exame de associação genética com um conjunto de genes candidatos, com base em estudos clínicos e pré-clínicos anteriores.

Medidas de desfecho: A resposta inicial ao álcool e a resposta adaptativa ao álcool serão obtidas para uma bateria de avaliações, incluindo avaliações subjetivas dos efeitos do álcool, desempenho psicomotor, tarefas de desinibição comportamental e medidas autonômicas.