Genetik af den akutte reaktion på alkohol hos sociale drikkere

Tidligere forskning, herunder vores tidligere undersøgelser med alkoholklemmen, har vist betydelig genetisk påvirkning på alkoholfarmakokinetik og -farmakodynamik. Mens flere individuelle geners indflydelse på alkoholfarmakokinetik og -farmakodynamik er blevet undersøgt, har der ikke været en omfattende evaluering af genetiske påvirkninger på alkohols farmakokinetik og farmakodynamik hos mennesker.

Mål: At evaluere den genetiske underbygning af alkoholens farmakodynamik ved hjælp af kandidatgenanalyse af mål for den initiale og adaptive akutte reaktion på alkohol hos mennesker.

Undersøgelsespopulation: Forsøgspersonerne vil være 21-30-årige ikke-rygere, mandlige og kvindelige ikke-afhængige drikkere med godt helbred, som bestemt af sygehistorie, fysisk undersøgelse og EKG og laboratorietest. Forsøgspersoner med Axis-I psykiatriske diagnoser, herunder alkohol- eller stofafhængighed, vil blive udelukket.

Design: Undersøgelsen vil blive gennemført i to faser. I fase I vil 40 forsøgspersoner (20 med positiv familiehistorie af alkoholisme (FHP) og 20 uden familiehistorie af alkoholisme (FHN)) gennemgå to ethanolinfusionssessioner for at sammenligne forskellige eksponeringer for alkoholkoncentrationer i åndedrættet. I én session (Clamp-session) vil deltagerne blive infunderet med 6% ethanol i saltvand ved hjælp af en individualiseret infusionsprofil for at opnå og fastholde alkoholkoncentrationer (BrAC) ved 60 mg% i 2 timer. I den anden session (Oral-mimic session) vil deltagerne blive infunderet med 6 % ethanol og saltvand ved hjælp af en anden individualiseret infusionsprofil for at opnå en BrAC-tidsprofil, der typisk ville blive opnået efter oral administration (stigende lem til top BrAC efterfulgt af nedadgående lem). Under hver session vil der blive opnået serielle BrAC'er, og hjertefrekvens og hudens blodgennemstrømning vil løbende blive registreret. Et batteri af subjektive (selvvurderingsspørgeskemaer) og objektive mål (psykomotorisk ydeevne, adfærdshæmningsopgaver) vil blive opnået ved baseline og to punkter under infusionen for at vurdere den indledende respons og adaptive respons på alkohol. Målene for initial respons og adaptiv respons vil blive sammenlignet mellem sessioner for at afgøre, hvilken der giver større følsomhed (højere effektstørrelse) til påvisning af familiehistorieforskelle.

I fase II vil 160 deltagere gennemgå et studie på én session. Deltagerne vil modtage en ethanolinfusion for at opnå BrAC-tidsprofilen (Clamp eller Oral-mimic), der giver den større følsomhed over for familiehistorie med alkoholisme i fase I af undersøgelsen. Det samme batteri af subjektive og objektive mål vil blive opnået for at vurdere den indledende reaktion og adaptive reaktion på alkohol. Disse responsmål vil blive brugt som endofænotyper til undersøgelse af genetisk association med et sæt kandidatgener, baseret på tidligere kliniske og prækliniske undersøgelser.

Resultatmål: Indledende respons på alkohol og adaptiv respons på alkoholmålinger vil blive opnået for et batteri af vurderinger, herunder subjektive vurderinger af alkoholpåvirkninger, psykomotorisk præstation, adfærdshæmningsopgaver og autonome mål.