Personlig genomik för förebyggande kardiologi

Genomomfattande associationsstudier (GWAS) har identifierat över 1000 sjukdomsassocierade SNP, inklusive många relaterade till kardiovaskulär sjukdom (CVD). Samband har hittats för de flesta traditionella riskfaktorer inklusive lipider, blodtryck/hypertoni, vikt/kroppsmassaindex, rökbeteende och diabetes. Viktigt är att GWAS också har identifierat känslighetsvarianter för kranskärlssjukdom/hjärtinfarkt (CHD/MI), av vilka många är oberoende av traditionella riskfaktorer och därför för närvarande inte kan bedömas med surrogatmått. Den första, och hittills den starkaste, av dessa signaler hittades i 9p21.3 locus och är förknippade med en 20-40% ökning av den relativa risken för kranskärlssjukdom bland kaukasiska och östasiatiska befolkningar. Liksom de flesta av de associationer som hittills identifierats är funktionen hos den icke-kodande kromosomregionen 9p21.3 fortfarande oklar. Dessa markörer förutsäger sjukdom och kan blygsamhet förbättra omklassificeringsindex. Till exempel, i ett mycket färskt exempel, inkorporerades 13 SNP som tidigare identifierats i GWAS som associerade med CHD/MI i en multilocus-modell för att uppskatta sambandet mellan en genetisk riskpoäng med incident CHD/MI i flera stora prospektiva studier. Även efter justering för familjehistoria och traditionella riskfaktorer hade individer i den översta kvintilen 1,66 gånger ökad risk jämfört med de i den nedre kvintilen 36. Det fanns en signifikant förbättring av omklassificeringen av patienter med medelrisk. Användningen av dessa markörer har ännu inte visat sig överträffa modeller inklusive traditionella riskfaktorer och familjehistoria. Denna brist beror förmodligen på att den stora majoriteten av ärftliga risker förblir oupptäckta. Grunden för denna ärftlighetsgap är fortfarande oklar men är i fokus för intensiva undersökningar. Trots ärftlighetsgapet är det fortfarande möjligt att användningen av kända genetiska riskfaktorer kan förbättra patienternas resultat. Till exempel kan genetiska tester förbättra patientens följsamhet och minska riskfaktorn för Mendelska former av kranskärlssjukdom som familjär hyperkolesterolemi (FH). Men för "trädgårdsvariation" kranskärlssjukdom har det aldrig gjorts en klinisk prövning som indikerar att användning av genetiska markörer förbättrar resultaten. Det finns starka signaler från NIH, US Preventive Services Task Force och andra oberoende förebyggande center om att genetisk screening kommer att granskas noggrant tills sådana prövningar finns. För närvarande rekommenderar både EGAPP-arbetsgruppen (Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention) och ACC/AHA Taskforce on Practice Guidelines mot genetisk testning för kranskärlssjukdom 39,40 eftersom det inte finns några data från kliniska prövningar som stöder deras användning. Trots dessa rekommendationer, och bristen på effektivitetsdata, finns det ett enormt ekonomiskt tryck för att öka genetiska tester av "direkt-till-konsument"-företag. I detta sammanhang finns det en perfekt möjlighet att utveckla väldesignade kliniska prövningar för att testa dessa varianter.