Persoonlijke genomica voor preventieve cardiologie

Genoomwijde associatiestudies (GWAS) hebben meer dan 1000 ziektegerelateerde SNP's geïdentificeerd, waaronder veel gerelateerd aan hart- en vaatziekten (HVZ). Er zijn associaties gevonden voor de meeste traditionele risicofactoren, waaronder lipiden, bloeddruk/hypertensie, gewicht/body mass index, rookgedrag en diabetes. Belangrijk is dat GWAS ook vatbaarheidsvarianten voor coronaire hartziekte/myocardinfarct (CHZ/MI) heeft geïdentificeerd, waarvan vele onafhankelijk zijn van traditionele risicofactoren en dus momenteel niet kunnen worden beoordeeld door middel van surrogaatmaatregelen. De eerste en tot nu toe de sterkste van deze signalen werd gevonden in de 9p21.3 locus en worden in verband gebracht met een 20-40% toename van het relatieve risico op coronaire hartziekten bij blanke en Oost-Aziatische bevolkingsgroepen. Zoals de meeste tot nu toe geïdentificeerde associaties, blijft de functie van het niet-coderende 9p21.3 chromosomale gebied onduidelijk. Deze markers voorspellen ziekte en kunnen herclassificatie-indices verbeteren. In een zeer recent voorbeeld werden bijvoorbeeld 13 SNP's die eerder in GWAS waren geïdentificeerd als geassocieerd met CHD/MI, opgenomen in een multilocusmodel om de associatie van een genetische risicoscore met incident CHD/MI te schatten in verschillende grote prospectieve studies. Zelfs na correctie voor familiegeschiedenis en traditionele risicofactoren, liepen individuen in het bovenste kwintiel 1,66 keer meer risico dan degenen in het onderste kwintiel 36. Er was een significante verbetering in de herclassificatie van patiënten met een gemiddeld risico. Het is nog niet aangetoond dat het gebruik van deze markers beter presteert dan modellen, waaronder traditionele risicofactoren en familiegeschiedenis. Deze tekortkoming is waarschijnlijk omdat de overgrote meerderheid van het erfelijke risico onontdekt blijft. De basis voor deze erfelijkheidskloof blijft onduidelijk, maar is de focus van intensief onderzoek. Ondanks de erfelijkheidskloof is het nog steeds mogelijk dat het gebruik van bekende genetische risicofactoren de patiëntresultaten kan verbeteren. Genetisch testen kan bijvoorbeeld de therapietrouw van de patiënt en de vermindering van risicofactoren voor Mendeliaanse vormen van coronaire aandoeningen zoals familiaire hypercholesterolemie (FH) verbeteren. Echter, voor "tuinvariëteit" coronaire aandoeningen is er nooit een klinische proef geweest die aangeeft dat het gebruik van genetische markers de resultaten verbetert. Er zijn sterke signalen van de NIH, de US Preventive Services Task Force en andere onafhankelijke preventiecentra dat genetische screening zeer nauwkeurig zal worden onderzocht totdat dergelijke onderzoeken bestaan. Momenteel raden zowel de Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention (EGAPP) Working Group als de ACC/AHA Taskforce on Practice Guidelines af tegen genetische tests voor coronaire aandoeningen 39,40 omdat er geen klinische onderzoeksgegevens zijn die het gebruik ervan ondersteunen. Ondanks deze aanbevelingen en het gebrek aan gegevens over de werkzaamheid, is er een enorme financiële druk om genetische testen door "direct-to-consumer"-bedrijven op te voeren. In deze context is er een uitgelezen kans om goed opgezette klinische proeven te ontwikkelen om deze varianten te testen.