Kombinationskemoterapi och ponatinibhydroklorid vid behandling av patienter med akut lymfatisk leukemi

Inklusionskriterier:

• Diagnos av något av följande:

  • Tidigare obehandlat Ph-positivt ALL (antingen t[9;22] och/eller bcr-abl-positivt) (inkluderar patienter som påbörjats på första kuren av hyper-CVAD innan cytogenetik känd) eller med lymfoidaccelererad eller blastfas kronisk myelogen leukemi (KML)

  • Tidigare behandlad Ph-positiv ALL eller KML (i accelererad fas eller blastfas), efter 1-2 kurer av kemoterapi med eller utan andra tyrosinkinashämmare (TKI)

    • Om de uppnådde fullständig respons (CR), kan de endast bedömas för händelsefri och total överlevnad, eller
    • Om de misslyckades med att uppnå CR kan de bedömas för CR, händelsefri och total överlevnad
• Prestandastatus =< 2 (skala för Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG])
• Totalt serumbilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN), såvida det inte beror på Gilberts syndrom
• Alaninaminotransferas (ALT) =< 2 x ULN
• Aspartataminotransferas (ASAT) =< 2,5 x ULN
• Serumlipas och amylas =< 1,5 x ULN
• För kvinnor i fertil ålder måste ett negativt graviditetstest dokumenteras före randomisering
• Kvinnliga och manliga patienter som är fertila måste gå med på att använda en effektiv form av preventivmedel med sina sexpartners från randomisering till 4 månader efter avslutad behandling
• Adekvat hjärtfunktion bedömd kliniskt genom historia och fysisk undersökning
• Undertecknat informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Aktiv allvarlig infektion som inte kontrolleras av orala eller intravenösa antibiotika
• Känd aktiv hepatit B; patienter med kronisk hepatit B som går på lämplig viral suppressiv terapi kan tillåtas efter diskussion med huvudutredaren (PI)
• Anamnes med akut pankreatit inom 1 års studie eller historia av kronisk pankreatit
• Historia om alkoholmissbruk
• Okontrollerad hypertriglyceridemi (triglycerider > 450 mg/dL)
• Aktiv sekundär malignitet annan än hudcancer (t.ex. basalcellscancer eller skivepitelcancer) som enligt utredarens åsikt kommer att förkorta överlevnaden till mindre än 1 år
• Aktiv hjärtsvikt av grad III-V enligt definitionen i New York Heart Associations kriterier

• Kliniskt signifikant, okontrollerad eller aktiv kardiovaskulär sjukdom, specifikt inklusive men inte begränsad till:

  • Någon historia av hjärtinfarkt (MI), stroke eller revaskularisering
  • Instabil angina eller övergående ischemisk attack före inskrivning
  • Kongestiv hjärtsvikt före inskrivning, eller vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) mindre än den nedre normalgränsen enligt lokala institutionella standarder före inskrivning
  • Diagnostiserat eller misstänkt medfödda långt QT-syndrom
  • Alla anamnes på kliniskt signifikanta förmaks- eller kammararytmier (såsom förmaksflimmer, kammartakykardi, kammarflimmer eller torsades de pointes) som fastställts av den behandlande läkaren
  • Förlängt korrigerat QT (QTc)-intervall på elektrokardiogram före inträde (> 470 msek) om det inte korrigeras efter elektrolytersättning
  • Någon historia av venös tromboembolism inklusive djup venös trombos eller lungemboli
  • Okontrollerad hypertoni (diastoliskt blodtryck > 90 mmHg; systoliskt > 140 mmHg); patienter med hypertoni bör vara under behandling när studien påbörjas för att åstadkomma blodtryckskontroll
• Patienter som för närvarande tar läkemedel som är allmänt accepterade har en risk att orsaka torsades de pointes (såvida dessa inte kan ändras till acceptabla alternativ)
• Att ta några mediciner eller växtbaserade kosttillskott som är kända för att vara starka hämmare av cytokrom P450, familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4) inom minst 14 dagar före den första dosen av ponatinib
• Tidigare behandlingshistoria med ponatinibfor > 1 månad; patient som har behandlats med ponatinib i 1 månad innan behandlingen påbörjades är berättigad
• Behandling med några antileukemiska medel eller kemoterapimedel under de senaste 7 dagarna innan studiestart, såvida inte fullständig återhämtning från biverkningar har inträffat eller patienten har en snabbt progressiv sjukdom som bedöms vara livshotande av utredaren; patient som har behandlats med ponatinib i 1 månad innan behandlingen påbörjades är berättigad
• Gravida och ammande kvinnor kommer inte att vara berättigade; kvinnor i fertil ålder bör ha ett negativt graviditetstest innan de går in i studien och vara villiga att utöva preventivmedel; kvinnor har inte fertil ålder om de har genomgått en hysterektomi eller är postmenopausala utan mens under 12 månader; Dessutom bör män som är inskrivna i denna studie förstå riskerna för alla sexuella partner i fertil ålder och bör utöva en effektiv metod för preventivmedel

• Historik med betydande blödningsstörning som inte är relaterad till cancer, inklusive:

  • Diagnostiserade medfödda blödningsrubbningar (t.ex. von Willebrands sjukdom)
  • Diagnostiserad förvärvad blödningsstörning inom ett år (t.ex. förvärvade anti-faktor VIII-antikroppar)
• Patienter med dokumenterade signifikanta pleurala eller perikardiella utgjutningar såvida de inte tros vara sekundära till deras leukemi