Combinazione di chemioterapia e ponatinib cloridrato nel trattamento di pazienti con leucemia linfoblastica acuta

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di uno dei seguenti:

  • LLA Ph-positiva precedentemente non trattata (t[9;22] e/o bcr-abl positiva) (include i pazienti che hanno iniziato il primo ciclo di iper-CVAD prima che la citogenetica fosse nota) o con leucemia mieloide cronica (LMC) accelerata linfoide o in fase blastica)

  • LLA o LMC Ph-positiva precedentemente trattata (in fase accelerata o in fase blastica), dopo 1-2 cicli di chemioterapia con o senza altri inibitori della tirosin-chinasi (TKI)

    • Se hanno ottenuto una risposta completa (CR), sono valutabili solo per la sopravvivenza libera da eventi e globale, oppure
    • Se non sono riusciti a raggiungere la CR, sono valutabili per la CR, la sopravvivenza libera da eventi e globale
• Performance status =< 2 (scala dell'Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG])
• Bilirubina sierica totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN), a meno che non sia dovuta alla sindrome di Gilbert
• Alanina aminotransferasi (ALT) =< 2 x ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN
• Lipasi e amilasi sieriche =< 1,5 x ULN
• Per le donne in età fertile, un test di gravidanza negativo deve essere documentato prima della randomizzazione
• Le pazienti di sesso femminile e maschile che sono fertili devono accettare di utilizzare una forma efficace di contraccezione con i loro partner sessuali dalla randomizzazione fino a 4 mesi dopo la fine del trattamento
• Adeguata funzionalità cardiaca valutata clinicamente mediante anamnesi ed esame obiettivo
• Consenso informato firmato

Criteri di esclusione:

• Infezione grave attiva non controllata da antibiotici per via orale o endovenosa
• Epatite B attiva nota; i pazienti con epatite cronica B che sono in terapia soppressiva virale appropriata possono essere ammessi dopo discussione con il ricercatore principale (PI)
• Storia di pancreatite acuta entro 1 anno dallo studio o storia di pancreatite cronica
• Storia di abuso di alcol
• Ipertrigliceridemia incontrollata (trigliceridi > 450 mg/dL)
• Tumore maligno secondario attivo diverso dal cancro della pelle (ad es. carcinoma a cellule basali o carcinoma a cellule squamose) che secondo l'opinione dello sperimentatore ridurrà la sopravvivenza a meno di 1 anno
• Insufficienza cardiaca attiva di grado III-V come definito dai criteri della New York Heart Association

• Malattie cardiovascolari clinicamente significative, non controllate o attive, incluse in particolare, ma non limitate a:

  • Qualsiasi storia di infarto del miocardio (IM), ictus o rivascolarizzazione
  • Angina instabile o attacco ischemico transitorio prima dell'arruolamento
  • Insufficienza cardiaca congestizia prima dell'arruolamento o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al limite inferiore del normale secondo gli standard istituzionali locali prima dell'arruolamento
  • Sindrome del QT lungo congenita diagnosticata o sospetta
  • Qualsiasi storia di aritmie atriali o ventricolari clinicamente significative (come fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsioni di punta) come stabilito dal medico curante
  • Intervallo QT corretto prolungato (QTc) all'elettrocardiogramma pre-ingresso (> 470 msec) a meno che non venga corretto dopo la sostituzione dell'elettrolita
  • Qualsiasi storia di tromboembolia venosa inclusa trombosi venosa profonda o embolia polmonare
  • Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg; sistolica > 140 mmHg); i pazienti con ipertensione devono essere in trattamento all'ingresso nello studio per effettuare il controllo della pressione arteriosa
• Pazienti che attualmente assumono farmaci che sono generalmente accettati per avere un rischio di causare torsioni di punta (a meno che questi non possano essere cambiati con alternative accettabili)
• Assunzione di farmaci o integratori a base di erbe noti per essere forti inibitori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4) entro almeno 14 giorni prima della prima dose di ponatinib
• Storia precedente di trattamento con ponatinib per > 1 mese; il paziente che è stato trattato con ponatinib per 1 mese prima dell'inizio del trattamento è idoneo
• Trattamento con qualsiasi agente antileucemico sperimentale o agenti chemioterapici negli ultimi 7 giorni prima dell'ingresso nello studio, a meno che non si sia verificato il completo recupero dagli effetti collaterali o il paziente abbia una malattia in rapida progressione giudicata pericolosa per la vita dallo sperimentatore; il paziente che è stato trattato con ponatinib per 1 mese prima dell'inizio del trattamento è idoneo
• Le donne in gravidanza e in allattamento non saranno idonee; le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima di entrare nello studio ed essere disposte a praticare metodi di contraccezione; donne non potenzialmente fertili se hanno subito un'isterectomia o sono in postmenopausa senza mestruazioni da 12 mesi; inoltre, gli uomini arruolati in questo studio dovrebbero comprendere i rischi per qualsiasi partner sessuale potenzialmente fertile e dovrebbero praticare un metodo efficace di controllo delle nascite

• Anamnesi di disturbo emorragico significativo non correlato al cancro, tra cui:

  • Disturbi emorragici congeniti diagnosticati (ad esempio, malattia di von Willebrand)
  • Disturbo emorragico acquisito diagnosticato entro un anno (ad esempio, anticorpi anti-fattore VIII acquisiti)
• Pazienti con versamenti pleurici o pericardici significativi documentati a meno che non si ritenga che siano secondari alla loro leucemia