Quimioterapia combinada y clorhidrato de ponatinib en el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de uno de los siguientes:

  • LLA Ph-positiva sin tratamiento previo (ya sea t[9;22] y/o bcr-abl positivo) (incluye pacientes que iniciaron el primer curso de hiper-CVAD antes de que se conozca la citogenética) o con leucemia mielógena crónica (LMC) en fase blástica o acelerada por linfocitos

  • LLA o LMC Ph-positiva previamente tratada (en fase acelerada o fase blástica), después de 1 o 2 ciclos de quimioterapia con o sin otros inhibidores de la tirosina cinasa (TKI)

    • Si lograron una respuesta completa (RC), son evaluables solo para supervivencia libre de eventos y global, o
    • Si no lograron RC, son evaluables para CR, libre de eventos y supervivencia general
• Estado funcional =< 2 (escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este [ECOG])
• Bilirrubina sérica total = < 1,5 x límite superior normal (ULN), a menos que se deba al síndrome de Gilbert
• Alanina aminotransferasa (ALT) =< 2 x LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) =< 2,5 x LSN
• Lipasa y amilasa séricas =< 1,5 x LSN
• Para las mujeres en edad fértil, se debe documentar una prueba de embarazo negativa antes de la aleatorización.
• Los pacientes femeninos y masculinos que son fértiles deben aceptar usar una forma eficaz de anticoncepción con sus parejas sexuales desde la aleatorización hasta 4 meses después del final del tratamiento.
• Función cardíaca adecuada evaluada clínicamente por la historia clínica y el examen físico
• Consentimiento informado firmado

Criterio de exclusión:

• Infección grave activa no controlada con antibióticos orales o intravenosos
• hepatitis B activa conocida; los pacientes con hepatitis B crónica que están en la terapia de supresión viral adecuada pueden ser admitidos después de discutirlo con el investigador principal (PI)
• Antecedentes de pancreatitis aguda en el año anterior al estudio o antecedentes de pancreatitis crónica
• Historial de abuso de alcohol
• Hipertrigliceridemia no controlada (triglicéridos > 450 mg/dL)
• Neoplasia maligna secundaria activa distinta del cáncer de piel (p. ej., carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas) que, en opinión del investigador, acortará la supervivencia a menos de 1 año
• Insuficiencia cardíaca activa de grado III-V según la definición de los criterios de la New York Heart Association

• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, no controlada o activa, que incluye específicamente, pero no se limita a:

  • Cualquier historial de infarto de miocardio (IM), accidente cerebrovascular o revascularización
  • Angina inestable o ataque isquémico transitorio antes de la inscripción
  • Insuficiencia cardíaca congestiva antes de la inscripción o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al límite inferior normal según los estándares institucionales locales antes de la inscripción
  • Síndrome de QT largo congénito diagnosticado o sospechado
  • Cualquier historial de arritmias auriculares o ventriculares clínicamente significativas (como fibrilación auricular, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o torsades de pointes) según lo determine el médico tratante
  • Intervalo QT corregido prolongado (QTc) en el electrocardiograma previo a la entrada (> 470 ms) a menos que se corrija después del reemplazo de electrolitos
  • Cualquier antecedente de tromboembolismo venoso incluyendo trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar
  • Hipertensión no controlada (presión arterial diastólica > 90 mmHg; sistólica > 140 mmHg); los pacientes con hipertensión deben estar bajo tratamiento al ingresar al estudio para efectuar el control de la presión arterial
• Pacientes que actualmente toman medicamentos que generalmente se acepta que tienen un riesgo de causar torsades de pointes (a menos que estos puedan cambiarse por alternativas aceptables)
• Tomar cualquier medicamento o suplemento a base de hierbas que se sabe que son inhibidores fuertes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4) dentro de al menos 14 días antes de la primera dosis de ponatinib
• Historia previa de tratamiento con ponatinib durante > 1 mes; el paciente que ha sido tratado con ponatinib durante 1 mes antes de comenzar el tratamiento es elegible
• Tratamiento con cualquier agente antileucémico en investigación o agentes de quimioterapia en los últimos 7 días antes del ingreso al estudio, a menos que se haya producido una recuperación completa de los efectos secundarios o que el paciente tenga una enfermedad rápidamente progresiva que el investigador considere potencialmente mortal; el paciente que ha sido tratado con ponatinib durante 1 mes antes de comenzar el tratamiento es elegible
• Las mujeres embarazadas y lactantes no serán elegibles; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa antes de ingresar al estudio y estar dispuestas a practicar métodos anticonceptivos; las mujeres no tienen potencial de procrear si se han sometido a una histerectomía o son posmenopáusicas sin menstruación durante 12 meses; Además, los hombres inscritos en este estudio deben comprender los riesgos para cualquier pareja sexual en edad fértil y deben practicar un método anticonceptivo eficaz.

• Historial de trastorno hemorrágico significativo no relacionado con el cáncer, que incluye:

  • Trastornos hemorrágicos congénitos diagnosticados (p. ej., enfermedad de von Willebrand)
  • Trastorno hemorrágico adquirido diagnosticado en el plazo de un año (p. ej., anticuerpos anti-factor VIII adquiridos)
• Pacientes con derrames pleurales o pericárdicos significativos documentados a menos que se piense que son secundarios a su leucemia