Kombinovaná chemoterapie a ponatinib hydrochlorid v léčbě pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza jednoho z následujících:

  • Dříve neléčená Ph-pozitivní ALL (buď t[9;22] a/nebo bcr-abl pozitivní) (zahrnuje pacienty zahájené v prvním cyklu hyper-CVAD dříve, než byla známa cytogenetika) nebo s lymfoidně akcelerovanou nebo blastickou chronickou myeloidní leukémií (CML)

  • Dříve léčená Ph-pozitivní ALL nebo CML (v akcelerované fázi nebo blastické fázi), po 1-2 cyklech chemoterapie s nebo bez jiných inhibitorů tyrosinkinázy (TKI)

    • Pokud dosáhli kompletní odpovědi (CR), jsou hodnotitelní pouze na bezpříznakové a celkové přežití, popř
    • Pokud se jim nepodařilo dosáhnout CR, lze je hodnotit z hlediska CR, bez příhody a celkového přežití
• Stav výkonnosti =< 2 (škála východní kooperativní onkologické skupiny [ECOG])
• Celkový sérový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normy (ULN), pokud není způsoben Gilbertovým syndromem
• Alaninaminotransferáza (ALT) =< 2 x ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x ULN
• Sérová lipáza a amyláza =< 1,5 x ULN
• U žen ve fertilním věku musí být před randomizací zdokumentován negativní těhotenský test
• Ženy a muži, kteří jsou fertilní, musí souhlasit s používáním účinné formy antikoncepce se svými sexuálními partnery od randomizace do 4 měsíců po ukončení léčby
• Přiměřená srdeční funkce hodnocená klinicky anamnézou a fyzikálním vyšetřením
• Podepsaný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Aktivní závažná infekce nekontrolovaná perorálními nebo intravenózními antibiotiky
• Známá aktivní hepatitida B; pacientům s chronickou hepatitidou B, kteří jsou na vhodné virově supresivní léčbě, může být povoleno po projednání s hlavním zkoušejícím (PI)
• Akutní pankreatitida v anamnéze do 1 roku studie nebo anamnéza chronické pankreatitidy
• Anamnéza zneužívání alkoholu
• Nekontrolovaná hypertriglyceridémie (triglyceridy > 450 mg/dl)
• Aktivní sekundární malignita jiná než rakovina kůže (např. bazaliom nebo spinocelulární karcinom), která podle názoru výzkumníka zkrátí přežití na méně než 1 rok
• Aktivní srdeční selhání stupně III-V podle kritérií New York Heart Association

• Klinicky významné, nekontrolované nebo aktivní kardiovaskulární onemocnění, konkrétně včetně, ale bez omezení na:

  • Jakákoli anamnéza infarktu myokardu (MI), cévní mozkové příhody nebo revaskularizace
  • Nestabilní angina pectoris nebo tranzitorní ischemická ataka před zařazením
  • Městnavé srdeční selhání před zařazením do studie nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) nižší než spodní hranice normálu podle místních institucionálních standardů před zařazením
  • Diagnostikovaný nebo suspektní vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
  • Jakákoli anamnéza klinicky významných síňových nebo komorových arytmií (jako je fibrilace síní, ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo torsades de pointes), jak určí ošetřující lékař
  • Prodloužený korigovaný interval QT (QTc) na předvstupním elektrokardiogramu (> 470 ms), pokud není korigován po výměně elektrolytu
  • Jakákoli anamnéza žilního tromboembolismu včetně hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie
  • Nekontrolovaná hypertenze (diastolický krevní tlak > 90 mmHg; systolický > 140 mmHg); pacienti s hypertenzí by měli být při vstupu do studie léčeni, aby se dosáhlo kontroly krevního tlaku
• Pacienti, kteří v současné době užívají léky, u nichž se obecně uznává, že mají riziko způsobení torsades de pointes (pokud je nelze změnit na přijatelné alternativy)
• Užívání jakýchkoli léků nebo bylinných doplňků, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory cytochromu P450, rodiny 3, podrodiny A, polypeptidu 4 (CYP3A4) alespoň 14 dní před první dávkou ponatinibu
• Předchozí léčba ponatinibem po > 1 měsíc; vhodný je pacient, který byl léčen ponatinibem 1 měsíc před zahájením léčby
• Léčba jakýmikoli zkoumanými antileukemickými látkami nebo chemoterapeutickými látkami v posledních 7 dnech před vstupem do studie, pokud nedošlo k úplnému zotavení z vedlejších účinků nebo pokud pacient nemá rychle progredující onemocnění, které výzkumník považuje za život ohrožující; vhodný je pacient, který byl léčen ponatinibem 1 měsíc před zahájením léčby
• Těhotné a kojící ženy nebudou způsobilé; ženy ve fertilním věku by měly mít před vstupem do studie negativní těhotenský test a měly by být ochotny používat metody antikoncepce; ženy nemají možnost otěhotnět, pokud prodělaly hysterektomii nebo jsou po menopauze bez menstruace po dobu 12 měsíců; kromě toho by muži zařazení do této studie měli chápat rizika pro jakoukoli sexuální partnerku v plodném věku a měli by používat účinnou metodu antikoncepce

• Anamnéza významné poruchy krvácení nesouvisející s rakovinou, včetně:

  • Diagnostikované vrozené krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba)
  • Diagnostikovaná získaná krvácivá porucha do jednoho roku (např. získané protilátky proti faktoru VIII)
• Pacienti s dokumentovanými významnými pleurálními nebo perikardiálními výpotky, pokud se nepředpokládají, že jsou sekundární k jejich leukémii