Kombinationschemotherapie und Ponatinib-Hydrochlorid bei der Behandlung von Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Diagnose einer der folgenden:

  • Zuvor unbehandelte Ph-positive ALL (entweder t[9;22]- und/oder bcr-abl-positiv) (einschließlich Patienten, die mit dem ersten Hyper-CVAD-Zyklus begonnen wurden, bevor die Zytogenetik bekannt war) oder mit lymphatisch akzelerierter oder chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der Blastenphase

  • Vorbehandelte Ph-positive ALL oder CML (in akzelerierter Phase oder Blastenphase), nach 1-2 Chemotherapiezyklen mit oder ohne andere Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs)

    • Wenn sie ein vollständiges Ansprechen (CR) erreichten, sind sie nur für das ereignisfreie Überleben und das Gesamtüberleben bewertbar, oder
    • Wenn sie keine CR erreichten, sind sie hinsichtlich CR, Ereignisfreiheit und Gesamtüberleben auswertbar
• Leistungsstatus =< 2 (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]-Skala)
• Gesamtserumbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwertes (ULN), außer bei Gilbert-Syndrom
• Alaninaminotransferase (ALT) = < 2 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN
• Serumlipase und -amylase = < 1,5 x ULN
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor der Randomisierung ein negativer Schwangerschaftstest dokumentiert werden
• Weibliche und männliche Patientinnen, die fruchtbar sind, müssen zustimmen, bei ihren Sexualpartnern ab der Randomisierung bis 4 Monate nach Ende der Behandlung eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden
• Angemessene Herzfunktion, wie klinisch durch Anamnese und körperliche Untersuchung beurteilt
• Unterschriebene Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien:

• Aktive schwere Infektion, die nicht durch orale oder intravenöse Antibiotika kontrolliert wird
• Bekannte aktive Hepatitis B; Patienten mit chronischer Hepatitis B, die eine geeignete virale Suppressionstherapie erhalten, können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt (PI) zugelassen werden.
• Vorgeschichte einer akuten Pankreatitis innerhalb von 1 Studienjahr oder Vorgeschichte einer chronischen Pankreatitis
• Geschichte des Alkoholmissbrauchs
• Unkontrollierte Hypertriglyceridämie (Triglyceride > 450 mg/dl)
• Andere aktive sekundäre Malignität als Hautkrebs (z. B. Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom), die nach Meinung des Prüfarztes das Überleben auf weniger als 1 Jahr verkürzen
• Aktive Herzinsuffizienz Grad III-V gemäß den Kriterien der New York Heart Association

• Klinisch signifikante, unkontrollierte oder aktive kardiovaskuläre Erkrankung, insbesondere einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Jegliche Vorgeschichte von Myokardinfarkt (MI), Schlaganfall oder Revaskularisation
  • Instabile Angina pectoris oder transitorische ischämische Attacke vor der Einschreibung
  • Kongestive Herzinsuffizienz vor der Einschreibung oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) kleiner als die untere Grenze des Normalwerts gemäß lokalen institutionellen Standards vor der Einschreibung
  • Diagnostiziertes oder vermutetes angeborenes Long-QT-Syndrom
  • Jede Vorgeschichte klinisch signifikanter atrialer oder ventrikulärer Arrhythmien (wie Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de pointes), wie vom behandelnden Arzt festgestellt
  • Verlängertes korrigiertes QT (QTc)-Intervall im Prä-Entry-Elektrokardiogramm (> 470 ms), sofern nicht nach Elektrolytaustausch korrigiert
  • Jegliche venöse Thromboembolie in der Vorgeschichte, einschließlich tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie
  • Unkontrollierter Bluthochdruck (diastolischer Blutdruck > 90 mmHg; systolischer > 140 mmHg); Patienten mit Bluthochdruck sollten zu Beginn der Studie behandelt werden, um den Blutdruck zu kontrollieren
• Patienten, die derzeit Medikamente einnehmen, bei denen allgemein anerkannt ist, dass sie ein Risiko für Torsades de Pointes haben (es sei denn, diese können auf akzeptable Alternativen umgestellt werden)
• Einnahme von Medikamenten oder pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln, die bekanntermaßen starke Inhibitoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4) sind, innerhalb von mindestens 14 Tagen vor der ersten Ponatinib-Dosis
• Vorgeschichte einer Behandlung mit Ponatinib für > 1 Monat; Patient, der vor Beginn der Behandlung 1 Monat lang mit Ponatinib behandelt wurde, ist förderfähig
• Behandlung mit Antileukämie- oder Chemotherapeutika in der Prüfungsphase in den letzten 7 Tagen vor Studienbeginn, es sei denn, es ist eine vollständige Genesung von den Nebenwirkungen eingetreten oder der Patient hat eine schnell fortschreitende Krankheit, die vom Prüfarzt als lebensbedrohlich eingestuft wird; Patient, der vor Beginn der Behandlung 1 Monat lang mit Ponatinib behandelt wurde, ist förderfähig
• Schwangere und stillende Frauen sind nicht teilnahmeberechtigt; Frauen im gebärfähigen Alter sollten vor Beginn der Studie einen negativen Schwangerschaftstest haben und bereit sein, Verhütungsmethoden anzuwenden; Frauen haben kein gebärfähiges Potenzial, wenn sie sich einer Hysterektomie unterzogen haben oder seit 12 Monaten ohne Menstruation postmenopausal sind; Darüber hinaus sollten Männer, die an dieser Studie teilnehmen, die Risiken für jeden Sexualpartner im gebärfähigen Alter verstehen und eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung praktizieren

• Vorgeschichte einer signifikanten Blutungsstörung ohne Bezug zu Krebs, einschließlich:

  • Diagnostizierte angeborene Blutungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit)
  • Diagnose einer erworbenen Blutungsstörung innerhalb eines Jahres (z. B. erworbene Anti-Faktor-VIII-Antikörper)
• Patienten mit dokumentierten signifikanten Pleura- oder Perikardergüssen, es sei denn, es wird angenommen, dass sie sekundär zu ihrer Leukämie sind