Quimioterapia combinada e cloridrato de ponatinibe no tratamento de pacientes com leucemia linfoblástica aguda

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de um dos seguintes:

  • LLA Ph-positiva não tratada anteriormente (t[9;22] e/ou bcr-abl positiva) (inclui pacientes iniciados no primeiro curso de hiper-CVAD antes da citogenética conhecida) ou com leucemia mielóide crônica (LMC) linfóide acelerada ou em fase blástica

  • LLA ou LMC Ph-positiva previamente tratada (na fase acelerada ou fase blástica), após 1-2 ciclos de quimioterapia com ou sem outros inibidores da tirosina quinase (TKIs)

    • Se eles alcançaram resposta completa (CR), eles são avaliados apenas para sobrevida livre de eventos e global, ou
    • Se eles falharam em atingir CR, eles são avaliáveis ​​para CR, livre de eventos e sobrevida global
• Status de desempenho = < 2 (escala do Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG])
• Bilirrubina sérica total = < 1,5 x limite superior do normal (LSN), exceto devido à síndrome de Gilbert
• Alanina aminotransferase (ALT) = < 2 x LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) = < 2,5 x LSN
• Lipase e amilase sérica =< 1,5 x LSN
• Para mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez negativo deve ser documentado antes da randomização
• Pacientes do sexo feminino e masculino que são férteis devem concordar em usar uma forma eficaz de contracepção com seus parceiros sexuais desde a randomização até 4 meses após o final do tratamento
• Função cardíaca adequada avaliada clinicamente pela história e exame físico
• Consentimento informado assinado

Critério de exclusão:

• Infecção grave ativa não controlada por antibióticos orais ou intravenosos
• Hepatite B ativa conhecida; pacientes com hepatite B crônica que estão em terapia de supressão viral apropriada podem ser permitidos após discussão com o investigador principal (PI)
• História de pancreatite aguda dentro de 1 ano de estudo ou história de pancreatite crônica
• Histórico de abuso de álcool
• Hipertrigliceridemia não controlada (triglicerídeos > 450 mg/dL)
• Malignidade secundária ativa diferente do câncer de pele (por exemplo, carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular) que, na opinião do investigador, reduzirá a sobrevida para menos de 1 ano
• Insuficiência cardíaca ativa de grau III-V, conforme definido pelos critérios da New York Heart Association

• Doença cardiovascular ativa, não controlada ou clinicamente significativa, incluindo especificamente, mas não restrita a:

  • Qualquer história de infarto do miocárdio (IM), acidente vascular cerebral ou revascularização
  • Angina instável ou ataque isquêmico transitório antes da inscrição
  • Insuficiência cardíaca congestiva antes da inscrição ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) inferior ao limite inferior do normal de acordo com os padrões institucionais locais antes da inscrição
  • Síndrome do QT longo congênita diagnosticada ou suspeita
  • Qualquer história de arritmias atriais ou ventriculares clinicamente significativas (como fibrilação atrial, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou torsades de pointes) conforme determinado pelo médico assistente
  • Intervalo QT corrigido prolongado (QTc) no eletrocardiograma pré-entrada (> 470 mseg), a menos que corrigido após a reposição de eletrólitos
  • Qualquer história de tromboembolismo venoso, incluindo trombose venosa profunda ou embolia pulmonar
  • hipertensão não controlada (pressão arterial diastólica > 90 mmHg; sistólica > 140 mmHg); pacientes com hipertensão devem estar sob tratamento no início do estudo para efetuar o controle da pressão arterial
• Pacientes atualmente tomando medicamentos que são geralmente aceitos como tendo risco de causar torsades de pointes (a menos que estes possam ser alterados para alternativas aceitáveis)
• Tomando quaisquer medicamentos ou suplementos de ervas que sejam inibidores fortes do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4) pelo menos 14 dias antes da primeira dose de ponatinibe
• História prévia de tratamento com ponatinibe por > 1 mês; paciente que foi tratado com ponatinibe por 1 mês antes de iniciar o tratamento é elegível
• Tratamento com quaisquer agentes antileucêmicos em investigação ou agentes quimioterápicos nos últimos 7 dias antes da entrada no estudo, a menos que tenha ocorrido recuperação total dos efeitos colaterais ou que o paciente tenha uma doença rapidamente progressiva considerada como risco de vida pelo investigador; paciente que foi tratado com ponatinibe por 1 mês antes de iniciar o tratamento é elegível
• Mulheres grávidas e lactantes não serão elegíveis; as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo antes de entrar no estudo e estar dispostas a praticar métodos contraceptivos; as mulheres não têm potencial para engravidar se tiverem feito uma histerectomia ou estiverem na pós-menopausa sem menstruação por 12 meses; além disso, os homens incluídos neste estudo devem compreender os riscos para qualquer parceira sexual com potencial para engravidar e devem praticar um método eficaz de controle de natalidade

• Histórico de distúrbio hemorrágico significativo não relacionado ao câncer, incluindo:

  • Distúrbios hemorrágicos congênitos diagnosticados (por exemplo, doença de von Willebrand)
  • Distúrbio hemorrágico adquirido diagnosticado dentro de um ano (por exemplo, anticorpos anti-fator VIII adquiridos)
• Pacientes com derrames pleurais ou pericárdicos significativos documentados, a menos que sejam considerados secundários à leucemia