Комбинированная химиотерапия и понатиниб гидрохлорид в лечении больных острым лимфобластным лейкозом

Критерии включения:

• Диагностика одного из следующих:

  • Ранее нелеченый Ph-положительный ОЛЛ (либо t[9;22] и/или bcr-abl положительный) (включая пациентов, начавших первый курс гипер-CVAD до того, как стала известна цитогенетика) или с лимфоидной акселерацией или бластной фазой хронического миелогенного лейкоза (ХМЛ)

  • Ранее леченный Ph-положительный ОЛЛ или ХМЛ (в фазе акселерации или бластной стадии), после 1-2 курсов химиотерапии с другими ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) или без них

    • Если они достигли полного ответа (ПО), их можно оценить только по бессобытийной и общей выживаемости, или
    • Если им не удалось достичь CR, их оценивают по CR, бессобытийной и общей выживаемости.
• Состояние работоспособности = < 2 (шкала Восточной кооперативной онкологической группы [ECOG])
• Общий билирубин сыворотки = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), если только это не связано с синдромом Жильбера.
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2 x ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 x ВГН
• Липаза и амилаза сыворотки = < 1,5 x ULN
• Для женщин детородного возраста перед рандомизацией должен быть задокументирован отрицательный тест на беременность.
• Пациенты женского и мужского пола, способные к деторождению, должны дать согласие на использование эффективной формы контрацепции со своими половыми партнерами с момента рандомизации в течение 4 месяцев после окончания лечения.
• Адекватная сердечная функция по клинической оценке по анамнезу и физикальному обследованию
• Подписанное информированное согласие

Критерий исключения:

• Активная серьезная инфекция, не контролируемая пероральными или внутривенными антибиотиками
• Известный активный гепатит В; пациенты с хроническим гепатитом В, получающие соответствующую вирусную супрессивную терапию, могут быть допущены после обсуждения с главным исследователем (ИП).
• Анамнез острого панкреатита в течение 1 года исследования или хронический панкреатит в анамнезе
• История злоупотребления алкоголем
• Неконтролируемая гипертриглицеридемия (триглицериды > 450 мг/дл)
• Активное вторичное злокачественное новообразование, отличное от рака кожи (например, базально-клеточная карцинома или плоскоклеточная карцинома), которое, по мнению исследователя, сокращает выживаемость до менее чем 1 года.
• Активная сердечная недостаточность III–V степени по критериям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.

• Клинически значимое, неконтролируемое или активное сердечно-сосудистое заболевание, в частности, включая, но не ограничиваясь:

  • Любой инфаркт миокарда (ИМ), инсульт или реваскуляризация в анамнезе
  • Нестабильная стенокардия или транзиторная ишемическая атака до включения в исследование
  • Застойная сердечная недостаточность до включения в исследование или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже нижнего предела нормы в соответствии с местными институциональными стандартами до включения в исследование
  • Диагностированный или подозреваемый врожденный синдром удлиненного интервала QT
  • Любая история клинически значимых предсердных или желудочковых аритмий (таких как фибрилляция предсердий, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или torsades de pointes) по определению лечащего врача
  • Удлиненный скорректированный интервал QT (QTc) на электрокардиограмме перед поступлением (> 470 мс), если он не корректируется после замены электролита
  • Любая история венозной тромбоэмболии, включая тромбоз глубоких вен или легочную эмболию
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст., систолическое > 140 мм рт. ст.); пациенты с артериальной гипертензией должны проходить лечение при включении в исследование для контроля артериального давления.
• Пациенты, которые в настоящее время принимают препараты, которые, как принято считать, могут вызвать пируэтную желудочковую тахикардию (если только они не могут быть заменены на приемлемые альтернативы)
• Прием любых лекарств или растительных добавок, которые, как известно, являются сильными ингибиторами цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP3A4) в течение как минимум 14 дней до первой дозы понатиниба.
• Предшествующая история лечения понатинибфором > 1 месяца; пациент, который лечился понатинибом в течение 1 месяца до начала лечения, соответствует критериям
• Лечение любыми исследуемыми противолейкемическими агентами или химиотерапевтическими агентами в течение последних 7 дней до включения в исследование, если только не произошло полного выздоровления от побочных эффектов или если у пациента не наблюдается быстро прогрессирующего заболевания, которое исследователь оценивает как угрожающее жизни; пациент, который лечился понатинибом в течение 1 месяца до начала лечения, соответствует критериям
• Беременные и кормящие женщины не имеют права; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность до включения в исследование и быть готовыми применять методы контрацепции; женщины не имеют детородного потенциала, если у них была гистерэктомия или они находятся в постменопаузе без менструаций в течение 12 месяцев; кроме того, мужчины, включенные в это исследование, должны понимать риски для любого сексуального партнера с детородным потенциалом и должны применять эффективный метод контроля над рождаемостью.

• История значительного нарушения свертываемости крови, не связанного с раком, в том числе:

  • Диагностированные врожденные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда)
  • Диагностированное приобретенное нарушение свертываемости крови в течение одного года (например, приобретенные антитела к фактору VIII)
• Пациенты с документально подтвержденными значительными плевральными или перикардиальными выпотами, если только они не считаются вторичными по отношению к их лейкемии.