Combinatiechemotherapie en ponatinibhydrochloride bij de behandeling van patiënten met acute lymfoblastische leukemie

Inclusiecriteria:

• Diagnose van een van de volgende:

  • Eerder onbehandelde Ph-positieve ALL (ofwel t[9;22] en/of bcr-abl positief) (inclusief patiënten gestart met eerste kuur hyper-CVAD voordat cytogenetica bekend was) of met lymfoïde versnelde of blastaire fase chronische myeloïde leukemie (CML)

  • Eerder behandelde Ph-positieve ALL of CML (in acceleratiefase of blastaire fase), na 1-2 kuren chemotherapie met of zonder andere tyrosinekinaseremmers (TKI's)

    • Als ze een volledige respons (CR) hebben bereikt, kunnen ze alleen worden beoordeeld op gebeurtenisvrije en algehele overleving, of
    • Als ze CR niet hebben bereikt, kunnen ze worden beoordeeld op CR, gebeurtenisvrij en algehele overleving
• Prestatiestatus =< 2 (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]-schaal)
• Totaal serumbilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), tenzij vanwege het syndroom van Gilbert
• Alanine-aminotransferase (ALAT) =< 2 x ULN
• Aspartaataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN
• Serum lipase en amylase =< 1,5 x ULN
• Voor vrouwen die zwanger kunnen worden, moet voorafgaand aan randomisatie een negatieve zwangerschapstest worden gedocumenteerd
• Vrouwelijke en mannelijke patiënten die vruchtbaar zijn, moeten ermee instemmen een effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken met hun seksuele partners vanaf randomisatie tot 4 maanden na het einde van de behandeling
• Adequate hartfunctie zoals klinisch beoordeeld door anamnese en lichamelijk onderzoek
• Ondertekende geïnformeerde toestemming

Uitsluitingscriteria:

• Actieve ernstige infectie die niet onder controle is met orale of intraveneuze antibiotica
• Bekende actieve hepatitis B; patiënten met chronische hepatitis B die geschikte virale onderdrukkende therapie krijgen, kunnen worden toegelaten na overleg met de hoofdonderzoeker (PI)
• Voorgeschiedenis van acute pancreatitis binnen 1 jaar na studie of voorgeschiedenis van chronische pancreatitis
• Geschiedenis van alcoholmisbruik
• Ongecontroleerde hypertriglyceridemie (triglyceriden > 450 mg/dL)
• Actieve secundaire maligniteit anders dan huidkanker (bijv. Basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom) die naar de mening van de onderzoeker de overleving zal verkorten tot minder dan 1 jaar
• Actief graad III-V hartfalen zoals gedefinieerd door de criteria van de New York Heart Association

• Klinisch significante, ongecontroleerde of actieve cardiovasculaire aandoeningen, met inbegrip van, maar niet beperkt tot:

  • Elke voorgeschiedenis van een hartinfarct (MI), beroerte of revascularisatie
  • Onstabiele angina of voorbijgaande ischemische aanval voorafgaand aan inschrijving
  • Congestief hartfalen voorafgaand aan inschrijving, of linkerventrikelejectiefractie (LVEF) lager dan de ondergrens van normaal volgens lokale instellingsnormen voorafgaand aan inschrijving
  • Gediagnosticeerd of vermoed congenitaal lang QT-syndroom
  • Elke voorgeschiedenis van klinisch significante atriale of ventriculaire aritmieën (zoals atriale fibrillatie, ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie of torsades de pointes) zoals bepaald door de behandelend arts
  • Verlengd gecorrigeerd QT (QTc)-interval op pre-entry elektrocardiogram (> 470 msec) tenzij gecorrigeerd na vervanging van elektrolyten
  • Elke voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolie, inclusief diepe veneuze trombose of longembolie
  • Ongecontroleerde hypertensie (diastolische bloeddruk > 90 mmHg; systolische > 140 mmHg); patiënten met hypertensie moeten bij aanvang van het onderzoek onder behandeling zijn om de bloeddruk onder controle te krijgen
• Patiënten die momenteel medicijnen gebruiken waarvan algemeen wordt aangenomen dat ze torsades de pointes kunnen veroorzaken (tenzij deze kunnen worden veranderd in aanvaardbare alternatieven)
• Inname van medicijnen of kruidensupplementen waarvan bekend is dat ze sterke remmers zijn van cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4) binnen ten minste 14 dagen vóór de eerste dosis ponatinib
• Voorgeschiedenis van behandeling met ponatinib gedurende > 1 maand; patiënt die gedurende 1 maand voorafgaand aan de start van de behandeling met ponatinib is behandeld, komt in aanmerking
• Behandeling met eventuele antileukemische middelen of chemotherapie die in onderzoek zijn in de laatste 7 dagen vóór deelname aan het onderzoek, tenzij volledig herstel van bijwerkingen is opgetreden of de patiënt een snel voortschrijdende ziekte heeft die door de onderzoeker als levensbedreigend wordt beschouwd; patiënt die gedurende 1 maand voorafgaand aan de start van de behandeling met ponatinib is behandeld, komt in aanmerking
• Zwangere en zogende vrouwen komen niet in aanmerking; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan voordat ze aan het onderzoek beginnen en bereid zijn om anticonceptiemethoden toe te passen; vrouwen kunnen niet zwanger worden als ze een hysterectomie hebben ondergaan of als ze postmenopauzaal zijn zonder menstruatie gedurende 12 maanden; bovendien moeten mannen die deelnemen aan dit onderzoek de risico's voor elke seksuele partner in de vruchtbare leeftijd begrijpen en een effectieve methode van anticonceptie toepassen

• Geschiedenis van een significante bloedingsstoornis die geen verband houdt met kanker, waaronder:

  • Gediagnosticeerde aangeboren bloedingsstoornissen (bijv. De ziekte van von Willebrand)
  • Gediagnosticeerde verworven bloedingsstoornis binnen een jaar (bijv. Verworven anti-factor VIII-antilichamen)
• Patiënten met gedocumenteerde significante pleurale of pericardiale effusies, tenzij wordt aangenomen dat ze secundair zijn aan hun leukemie