Association de chimiothérapie et de chlorhydrate de ponatinib dans le traitement de patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique

Critère d'intégration:

• Diagnostic de l'un des éléments suivants :

  • LAL Ph-positive non traitée auparavant (soit t[9;22] et/ou bcr-abl positive) (inclut les patients initiés au premier cycle d'hyper-CVAD avant que la cytogénétique ne soit connue) ou avec une leucémie myéloïde chronique (LMC) lymphoïde accélérée ou en phase blastique

  • LAL ou LMC Ph-positive préalablement traitée (en phase accélérée ou en phase blastique), après 1-2 cures de chimiothérapie avec ou sans autres inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK)

    • S'ils ont obtenu une réponse complète (RC), ils ne peuvent être évalués que pour la survie sans événement et globale, ou
    • S'ils n'ont pas réussi à obtenir une RC, ils sont évaluables pour la RC, la survie sans événement et la survie globale
• Statut de performance =< 2 (échelle Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG])
• Bilirubine sérique totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), sauf si elle est due au syndrome de Gilbert
• Alanine aminotransférase (ALT) =< 2 x LSN
• Aspartate aminotransférase (AST) =< 2,5 x LSN
• Lipase et amylase sériques =< 1,5 x LSN
• Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse négatif doit être documenté avant la randomisation
• Les patients féminins et masculins fertiles doivent accepter d'utiliser une forme de contraception efficace avec leurs partenaires sexuels à partir de la randomisation jusqu'à 4 mois après la fin du traitement
• Fonction cardiaque adéquate telle qu'évaluée cliniquement par l'anamnèse et l'examen physique
• Consentement éclairé signé

Critère d'exclusion:

• Infection grave active non contrôlée par des antibiotiques oraux ou intraveineux
• Hépatite B active connue ; les patients atteints d'hépatite B chronique qui suivent un traitement antiviral approprié peuvent être autorisés après discussion avec l'investigateur principal (IP)
• Antécédents de pancréatite aiguë dans l'année suivant l'étude ou antécédents de pancréatite chronique
• Antécédents d'abus d'alcool
• Hypertriglycéridémie non contrôlée (triglycérides > 450 mg/dL)
• Malignité secondaire active autre que le cancer de la peau (par exemple, carcinome basocellulaire ou carcinome épidermoïde) qui, de l'avis de l'investigateur, réduira la survie à moins d'un an
• Insuffisance cardiaque active de grade III-V telle que définie par les critères de la New York Heart Association

• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, non contrôlée ou active, comprenant spécifiquement, mais sans s'y limiter :

  • Tout antécédent d'infarctus du myocarde (IM), d'accident vasculaire cérébral ou de revascularisation
  • Angor instable ou accident ischémique transitoire avant l'inscription
  • Insuffisance cardiaque congestive avant l'inscription, ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la limite inférieure de la normale selon les normes institutionnelles locales avant l'inscription
  • Syndrome du QT long congénital diagnostiqué ou suspecté
  • Tout antécédent d'arythmie auriculaire ou ventriculaire cliniquement significative (comme la fibrillation auriculaire, la tachycardie ventriculaire, la fibrillation ventriculaire ou les torsades de pointes) tel que déterminé par le médecin traitant
  • Intervalle QT corrigé (QTc) prolongé sur l'électrocardiogramme de pré-entrée (> 470 msec) à moins qu'il ne soit corrigé après le remplacement de l'électrolyte
  • Tout antécédent de thromboembolie veineuse, y compris thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire
  • Hypertension non contrôlée (pression artérielle diastolique > 90 mmHg ; systolique > 140 mmHg) ; les patients souffrant d'hypertension doivent être sous traitement à l'entrée dans l'étude pour contrôler la pression artérielle
• Patients prenant actuellement des médicaments généralement reconnus comme présentant un risque de provoquer des torsades de pointes (à moins que ceux-ci ne puissent être remplacés par des alternatives acceptables)
• Prendre des médicaments ou des suppléments à base de plantes connus pour être de puissants inhibiteurs du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4) au moins 14 jours avant la première dose de ponatinib
• Antécédents de traitement par ponatinib pendant > 1 mois ; le patient qui a été traité par ponatinib pendant 1 mois avant le début du traitement est éligible
• Traitement avec des agents antileucémiques expérimentaux ou des agents chimiothérapeutiques au cours des 7 derniers jours précédant l'entrée dans l'étude, à moins que la guérison complète des effets secondaires ne se soit produite ou que le patient ne présente une maladie à évolution rapide jugée mortelle par l'investigateur ; le patient qui a été traité par ponatinib pendant 1 mois avant le début du traitement est éligible
• Les femmes enceintes et allaitantes ne seront pas éligibles ; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif avant de participer à l'étude et être disposées à pratiquer des méthodes de contraception ; les femmes n'ont pas de potentiel de procréation si elles ont subi une hystérectomie ou sont ménopausées sans règles depuis 12 mois ; en outre, les hommes inscrits à cette étude doivent comprendre les risques pour tout partenaire sexuel en âge de procréer et doivent pratiquer une méthode efficace de contraception

• Antécédents de troubles hémorragiques importants non liés au cancer, notamment :

  • Troubles hémorragiques congénitaux diagnostiqués (p. ex., maladie de von Willebrand)
  • Trouble hémorragique acquis diagnostiqué dans l'année (p. ex., anticorps anti-facteur VIII acquis)
• Patients présentant des épanchements pleuraux ou péricardiques significatifs documentés, sauf s'ils sont considérés comme secondaires à leur leucémie