Kombination af kemoterapi og Ponatinib Hydrochlorid til behandling af patienter med akut lymfatisk leukæmi

Inklusionskriterier:

• Diagnose af en af ​​følgende:

  • Tidligere ubehandlet Ph-positiv ALL (enten t[9;22] og/eller bcr-abl positiv) (omfatter patienter påbegyndt på første forløb med hyper-CVAD før kendt cytogenetik) eller med lymfoid accelereret eller blastfase kronisk myelogen leukæmi (CML)

  • Tidligere behandlet Ph-positiv ALL eller CML (i accelereret fase eller blastfase), efter 1-2 kemoterapiforløb med eller uden andre tyrosinkinasehæmmere (TKI'er)

    • Hvis de opnåede fuldstændig respons (CR), kan de kun vurderes for hændelsesfri og samlet overlevelse, eller
    • Hvis de ikke opnåede CR, kan de vurderes for CR, begivenhedsfri og samlet overlevelse
• Ydeevnestatus =< 2 (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] skala)
• Total serumbilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), medmindre det skyldes Gilberts syndrom
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 2 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN
• Serumlipase og amylase =< 1,5 x ULN
• For kvinder i den fødedygtige alder skal en negativ graviditetstest dokumenteres før randomisering
• Kvindelige og mandlige patienter, der er fertile, skal acceptere at bruge en effektiv form for prævention med deres seksuelle partnere fra randomisering til 4 måneder efter endt behandling
• Tilstrækkelig hjertefunktion vurderet klinisk ved anamnese og fysisk undersøgelse
• Underskrevet informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv alvorlig infektion ikke kontrolleret af orale eller intravenøse antibiotika
• Kendt aktiv hepatitis B; Patienter med kronisk hepatitis B, som er i passende viral suppressiv terapi, kan tillades efter drøftelse med den primære investigator (PI)
• Anamnese med akut pancreatitis inden for 1 års undersøgelse eller anamnese med kronisk pancreatitis
• Historie om alkoholmisbrug
• Ukontrolleret hypertriglyceridæmi (triglycerider > 450 mg/dL)
• Aktiv sekundær malignitet, bortset fra hudkræft (f.eks. basalcellekarcinom eller pladecellekarcinom), som efter investigators mening vil forkorte overlevelsen til mindre end 1 år
• Aktivt grad III-V hjertesvigt som defineret af New York Heart Association-kriterierne

• Klinisk signifikant, ukontrolleret eller aktiv kardiovaskulær sygdom, specifikt inklusive, men ikke begrænset til:

  • Enhver historie med myokardieinfarkt (MI), slagtilfælde eller revaskularisering
  • Ustabil angina eller forbigående iskæmisk anfald før indskrivning
  • Kongestiv hjertesvigt før indskrivning eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) mindre end den nedre normalgrænse pr. lokale institutionelle standarder før indskrivning
  • Diagnosticeret eller mistænkt medfødt langt QT-syndrom
  • Enhver historie med klinisk signifikante atrielle eller ventrikulære arytmier (såsom atrieflimren, ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller torsades de pointes) som bestemt af den behandlende læge
  • Forlænget korrigeret QT (QTc) interval på elektrokardiogram før indtræden (> 470 msek), medmindre det korrigeres efter elektrolytudskiftning
  • Enhver historie med venøs tromboembolisme, inklusive dyb venøs trombose eller lungeemboli
  • Ukontrolleret hypertension (diastolisk blodtryk > 90 mmHg; systolisk > 140 mmHg); patienter med hypertension bør være under behandling ved start af undersøgelsen for at opnå blodtrykskontrol
• Patienter, der i øjeblikket tager medicin, der generelt accepteres at have en risiko for at forårsage torsades de pointes (medmindre disse kan ændres til acceptable alternativer)
• Indtagelse af medicin eller naturlægemidler, der vides at være stærke hæmmere af cytochrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) inden for mindst 14 dage før den første dosis af ponatinib
• Tidligere behandlingshistorie med ponatinibfor > 1 måned; patient, der har været behandlet med ponatinib i 1 måned før behandlingens start, er berettiget
• Behandling med eventuelle antileukæmiske midler til undersøgelse eller kemoterapi inden for de sidste 7 dage før undersøgelsens start, medmindre der er indtruffet fuld bedring fra bivirkninger, eller patienten har hurtigt fremadskridende sygdom vurderet til at være livstruende af investigator; patient, der har været behandlet med ponatinib i 1 måned før behandlingens start, er berettiget
• Gravide og ammende kvinder vil ikke være berettigede; kvinder i den fødedygtige alder bør have en negativ graviditetstest, inden de går ind i undersøgelsen, og være villige til at praktisere præventionsmetoder; kvinder har ikke den fødedygtige alder, hvis de har fået foretaget en hysterektomi eller er postmenopausale uden menstruation i 12 måneder; derudover bør mænd, der er tilmeldt denne undersøgelse, forstå risiciene for enhver seksuel partner i den fødedygtige alder og bør praktisere en effektiv præventionsmetode

• Anamnese med betydelig blødningsforstyrrelse, der ikke er relateret til kræft, herunder:

  • Diagnosticeret medfødte blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sygdom)
  • Diagnosticeret erhvervet blødningsforstyrrelse inden for et år (f.eks. erhvervede anti-faktor VIII-antistoffer)
• Patienter med dokumenteret signifikant pleural eller perikardiel effusion, medmindre de menes at være sekundære til deres leukæmi