Chemioterapia skojarzona i chlorowodorek ponatynibu w leczeniu pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną

Kryteria przyjęcia:

• Diagnoza jednego z następujących:

  • Wcześniej nieleczona Ph-dodatnia ALL (albo t[9;22] i/lub bcr-abl-dodatnia) (obejmuje pacjentów rozpoczynających pierwszy kurs hiper-CVAD przed poznaniem cytogenetyki) lub z przewlekłą białaczką szpikową (CML) z akceleracją limfoidalną lub fazą blastyczną

  • Wcześniej leczona Ph-dodatnia ALL lub CML (w fazie akceleracji lub fazie blastycznej), po 1-2 cyklach chemioterapii z innymi inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI) lub bez nich

    • Jeśli osiągnęli pełną odpowiedź (CR), można je ocenić tylko pod kątem przeżycia wolnego od zdarzeń i przeżycia całkowitego lub
    • Jeśli nie udało im się osiągnąć CR, można je ocenić pod kątem CR, wolnego od zdarzeń i przeżycia całkowitego
• Stan sprawności =< 2 (skala Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG])
• Całkowita bilirubina w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN), chyba że jest to spowodowane zespołem Gilberta
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2 x GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) =< 2,5 x GGN
• Lipaza i amylaza w surowicy =< 1,5 x GGN
• W przypadku kobiet w wieku rozrodczym przed randomizacją należy udokumentować ujemny wynik testu ciążowego
• Kobiety i mężczyźni, którzy są płodni, muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji ze swoimi partnerami seksualnymi od momentu randomizacji do 4 miesięcy po zakończeniu leczenia
• Odpowiednia czynność serca oceniana klinicznie na podstawie wywiadu i badania fizykalnego
• Podpisana świadoma zgoda

Kryteria wyłączenia:

• Aktywna ciężka infekcja niekontrolowana przez doustne lub dożylne antybiotyki
• Znane czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B; pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, którzy są w trakcie odpowiedniej terapii przeciwwirusowej, mogą zostać dopuszczeni po omówieniu z głównym badaczem (PI)
• Historia ostrego zapalenia trzustki w ciągu 1 roku badania lub historia przewlekłego zapalenia trzustki
• Historia nadużywania alkoholu
• Niekontrolowana hipertriglicerydemia (trójglicerydy > 450 mg/dl)
• Aktywny wtórny nowotwór złośliwy inny niż rak skóry (np. rak podstawnokomórkowy lub rak płaskonabłonkowy), który zdaniem badacza skróci przeżycie do mniej niż 1 roku
• Czynna niewydolność serca stopnia III-V zgodnie z kryteriami New York Heart Association

• Klinicznie istotna, niekontrolowana lub aktywna choroba układu krążenia, w szczególności obejmująca między innymi:

  • Każda historia zawału mięśnia sercowego (MI), udaru mózgu lub rewaskularyzacji
  • Niestabilna dławica piersiowa lub przejściowy atak niedokrwienny przed włączeniem do badania
  • Zastoinowa niewydolność serca przed włączeniem lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poniżej dolnej granicy normy zgodnie z lokalnymi standardami instytucjonalnymi przed włączeniem
  • Rozpoznany lub podejrzewany wrodzony zespół długiego QT
  • Każda klinicznie istotna arytmia przedsionkowa lub komorowa (taka jak migotanie przedsionków, częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsades de pointes) w wywiadzie, stwierdzona przez lekarza prowadzącego
  • Wydłużony skorygowany odstęp QT (QTc) w elektrokardiogramie przed wejściem (> 470 ms), o ile nie zostanie skorygowany po wymianie elektrolitów
  • Jakakolwiek historia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie rozkurczowe > 90 mmHg; skurczowe > 140 mmHg); pacjenci z nadciśnieniem tętniczym powinni być leczeni w momencie włączenia do badania, aby uzyskać kontrolę ciśnienia krwi
• Pacjenci obecnie przyjmujący leki, co do których ogólnie przyjmuje się, że mogą powodować torsades de pointes (chyba że można je zmienić na akceptowalne alternatywy)
• Przyjmowanie jakichkolwiek leków lub suplementów ziołowych, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 4 (CYP3A4) w ciągu co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką ponatynibu
• Wcześniejsza historia leczenia ponatynibem przez > 1 miesiąc; kwalifikuje się pacjent, który był leczony ponatynibem przez 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia
• Leczenie dowolnymi badanymi lekami przeciwbiałaczkowymi lub chemioterapeutykami w ciągu ostatnich 7 dni przed włączeniem do badania, chyba że nastąpiło całkowite wyleczenie działań niepożądanych lub pacjent ma szybko postępującą chorobę uznaną przez badacza za zagrażającą życiu; kwalifikuje się pacjent, który był leczony ponatynibem przez 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia
• Kobiety w ciąży i karmiące piersią nie będą się kwalifikować; kobiety w wieku rozrodczym przed przystąpieniem do badania powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego i być chętne do stosowania metod antykoncepcji; kobiety nie mogą zajść w ciążę, jeśli przeszły histerektomię lub są po menopauzie i nie miesiączkują przez 12 miesięcy; ponadto mężczyźni włączeni do tego badania powinni rozumieć zagrożenia dla każdej partnerki seksualnej mogącej zajść w ciążę i powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji

• Historia istotnych skaz krwotocznych niezwiązanych z rakiem, w tym:

  • Rozpoznane wrodzone skazy krwotoczne (np. choroba von Willebranda)
  • Zdiagnozowana nabyta skaza krwotoczna w ciągu jednego roku (np. nabyte przeciwciała przeciwko czynnikowi VIII)
• Pacjenci z udokumentowanym znacznym wysiękiem opłucnowym lub osierdziowym, chyba że uważa się, że jest on wtórny do ich białaczki