Kombinasjonskjemoterapi og ponatinibhydroklorid ved behandling av pasienter med akutt lymfatisk leukemi

Inklusjonskriterier:

• Diagnose av en av følgende:

  • Tidligere ubehandlet Ph-positiv ALL (enten t[9;22] og/eller bcr-abl-positiv) (inkluderer pasienter startet på første kur med hyper-CVAD før cytogenetikk kjent) eller med lymfoid akselerert eller blastfase kronisk myelogen leukemi (KML)

  • Tidligere behandlet Ph-positiv ALL eller CML (i akselerert fase eller blastfase), etter 1-2 kurer med kjemoterapi med eller uten andre tyrosinkinasehemmere (TKI)

    • Hvis de oppnådde fullstendig respons (CR), kan de kun vurderes for hendelsesfri og total overlevelse, eller
    • Hvis de ikke klarte å oppnå CR, kan de vurderes for CR, hendelsesfri og total overlevelse
• Ytelsesstatus =< 2 (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]-skala)
• Totalt serumbilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN), med mindre det skyldes Gilberts syndrom
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 2 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN
• Serumlipase og amylase =< 1,5 x ULN
• For kvinner i fertil alder må en negativ graviditetstest dokumenteres før randomisering
• Kvinnelige og mannlige pasienter som er fertile må godta å bruke en effektiv prevensjonsform med sine seksuelle partnere fra randomisering til 4 måneder etter avsluttet behandling
• Tilstrekkelig hjertefunksjon vurdert klinisk ved anamnese og fysisk undersøkelse
• Signert informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv alvorlig infeksjon som ikke kontrolleres av orale eller intravenøse antibiotika
• Kjent aktiv hepatitt B; Pasienter med kronisk hepatitt B som er på passende viral suppressiv terapi kan tillates etter diskusjon med hovedforsker (PI)
• Historie med akutt pankreatitt innen 1 års studie eller historie med kronisk pankreatitt
• Historie om alkoholmisbruk
• Ukontrollert hypertriglyseridemi (triglyserider > 450 mg/dL)
• Aktiv sekundær malignitet annet enn hudkreft (f.eks. basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom) som etter etterforskerens mening vil forkorte overlevelsen til mindre enn 1 år
• Aktiv grad III-V hjertesvikt som definert av New York Heart Association-kriteriene

• Klinisk signifikant, ukontrollert eller aktiv kardiovaskulær sykdom, spesielt inkludert, men ikke begrenset til:

  • Enhver historie med hjerteinfarkt (MI), hjerneslag eller revaskularisering
  • Ustabil angina eller forbigående iskemisk angrep før påmelding
  • Kongestiv hjertesvikt før påmelding, eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) mindre enn nedre normalgrense i henhold til lokale institusjonelle standarder før påmelding
  • Diagnostisert eller mistenkt medfødt lang QT-syndrom
  • Enhver historie med klinisk signifikante atrie- eller ventrikulære arytmier (som atrieflimmer, ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller torsades de pointes) som bestemt av den behandlende legen
  • Forlenget korrigert QT (QTc) intervall på pre-entry elektrokardiogram (> 470 msek) med mindre korrigert etter elektrolyttbytte
  • Enhver historie med venøs tromboemboli inkludert dyp venøs trombose eller lungeemboli
  • Ukontrollert hypertensjon (diastolisk blodtrykk > 90 mmHg; systolisk > 140 mmHg); Pasienter med hypertensjon bør være under behandling når studien starter for å oppnå blodtrykkskontroll
• Pasienter som for tiden tar medikamenter som er generelt akseptert å ha en risiko for å forårsake torsades de pointes (med mindre disse kan endres til akseptable alternativer)
• Inntak av medisiner eller urtetilskudd som er kjent for å være sterke hemmere av cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) innen minst 14 dager før den første dosen av ponatinib
• Tidligere behandlingshistorie med ponatinibfor > 1 måned; pasient som har vært behandlet med ponatinib i 1 måned før behandlingen startet, er kvalifisert
• Behandling med eventuelle antileukemiske midler eller kjemoterapimidler i løpet av de siste 7 dagene før studiestart, med mindre full restitusjon fra bivirkninger har inntruffet eller pasienten har raskt progredierende sykdom som vurderes å være livstruende av etterforskeren; pasient som har vært behandlet med ponatinib i 1 måned før behandlingen startet, er kvalifisert
• Gravide og ammende kvinner vil ikke være kvalifisert; kvinner i fertil alder bør ha en negativ graviditetstest før de går inn i studien og være villige til å praktisere prevensjonsmetoder; kvinner har ikke fruktbarhet hvis de har hatt en hysterektomi eller er postmenopausale uten menstruasjon i 12 måneder; i tillegg bør menn som er påmeldt denne studien forstå risikoen for enhver seksuell partner som kan fødes og bør praktisere en effektiv prevensjonsmetode

• Historie med betydelig blødningsforstyrrelse som ikke er relatert til kreft, inkludert:

  • Diagnostiserte medfødte blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sykdom)
  • Diagnostisert ervervet blødningsforstyrrelse innen ett år (f.eks. ervervede anti-faktor VIII-antistoffer)
• Pasienter med dokumentert signifikant pleural eller perikardiell effusjon med mindre de antas å være sekundære til leukemien deres